Duration of Antimicrobial Therapy in Community Acquired Pneumonia: Less Is More

Abstract

Community acquired pneumonia (CAP) stanowi najczęstszą przyczynę zachorowalności i śmiertelności związanej z zakażeniami na całym świecie. Właściwe leczenie WPR stanowi wyzwanie i czasami jest ograniczone dostępnością do szybkiej i terminowej identyfikacji czynnika etiologicznego w celu rozpoczęcia lub deeskalacji właściwej terapii przeciwdrobnoustrojowej. W konsekwencji lekarze przepisujący leki często wybierają empiryczną terapię przeciwdrobnoustrojową, kierując się oceną kliniczną, lokalnymi wzorcami oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe, a czasem indywidualnymi oczekiwaniami pacjentów. Kwestie te mogą przyczyniać się do wydłużenia czasu trwania niewłaściwej terapii. W niniejszym przeglądzie omówiono dowody i zalecenia wynikające z międzynarodowych wytycznych dotyczących postępowania w CAP oraz badania kliniczne, które w szczególności dotyczyły czasu trwania terapii przeciwdrobnoustrojowej w CAP u dorosłych. W randomizowanych badaniach kontrolowanych, porównujących skuteczność kliniczną krótkiego schematu leczenia przeciwdrobnoustrojowego w porównaniu ze schematem o przedłużonym czasie trwania, nie zaobserwowano różnic pod względem sukcesu klinicznego, eradykacji bakterii, zdarzeń niepożądanych i śmiertelności. Wykorzystanie biomarkerów, takich jak prokalcytonina, w celu ukierunkowania rozpoczęcia i czasu trwania terapii przeciwdrobnoustrojowej może zmniejszyć całkowitą ekspozycję na antybiotyki i czas trwania leczenia, koszty opieki zdrowotnej oraz ryzyko rozwoju oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe. W praktyce klinicznej, interwencje w zakresie zarządzania antybiotykami mogą poprawić postępowanie w CAP i pomóc w skróceniu czasu trwania leczenia. Czasami „mniej znaczy więcej” w CAP.

1. Wprowadzenie

Community acquired pneumonia (CAP) jest jedną z głównych przyczyn zachorowalności i śmiertelności na całym świecie. Roczna zapadalność na CAP waha się od 5 do 11 przypadków na 1000 osób dorosłych i wiadomo, że różni się znacząco w zależności od wieku, będąc wyższą u osób bardzo młodych i starszych. Za CAP może być odpowiedzialna szeroka gama patogenów, w tym bakterie, czynniki atypowe i wirusy. Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) jest najczęstszym bakteryjnym patogenem powodującym CAP i może odpowiadać nawet za 50% przypadków. Inne często występujące patogeny to Haemophilus influenzae (H. influenzae), Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella spp. i wirusy grypy .

Kilka organizacji zawodowych opracowało wytyczne mające na celu poprawę diagnostyki i postępowania w CAP, dotyczące wyboru i czasu terapii przeciwdrobnoustrojowej oraz przejścia z terapii dożylnej na doustną u pacjentów hospitalizowanych (Tabela 1) . Jednakże, pomimo szerokiego zakresu zaleceń, dostępnych jest mniej danych dotyczących właściwego czasu trwania terapii przeciwdrobnoustrojowej i istnieją pewne rozbieżności pomiędzy opublikowanymi wytycznymi. Mimo że 7-14-dniowy kurs leczenia przeciwdrobnoustrojowego jest „tradycyjnym” zaleceniem w leczeniu CAP w praktyce klinicznej, wyższość schematów długoterminowych nad krótkoterminowymi nie została wykazana w randomizowanych badaniach kontrolowanych.

W 2007 roku Infectious Diseases Society of America (IDSA) i American Thoracic Society (ATS) opublikowały konsensusowe wytyczne dotyczące postępowania w CAP u dorosłych: zalecono leczenie pacjentów z CAP przez co najmniej 5 dni (poziom I dowodów, silne zalecenie); pacjenci powinni mieć gorączkę przez 48-72 godziny i nie więcej niż jeden objaw niestabilności klinicznej związany z CAP przed przerwaniem terapii (poziom II dowodów, umiarkowane zalecenie). W przypadku wystąpienia zakażeń pozapłucnych, takich jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenie wsierdzia, lub jeśli początkowa terapia nie była skuteczna wobec wyizolowanego patogenu, sugeruje się dłuższy czas trwania terapii (poziom III dowodów, słabe zalecenie). W opublikowanych wcześniej wytycznych opartych na dowodach ATS zalecał 7-10-dniowy kurs antybiotyków w przypadku pneumokokowego zapalenia płuc i 10-14-dniowe leczenie przeciwdrobnoustrojowe w przypadku „atypowych” patogenów (poziom III dowodów). W wytycznych ATS uznano jednak możliwość leczenia pacjentów z CAP przez 5-7 dni w przypadku stosowania takich leków, jak azytromycyna, która ma wydłużony okres półtrwania w surowicy i tkankach.

Wytyczne British Thoracic Society (BTS) zalecają 7-dniowy kurs leczenia przeciwdrobnoustrojowego u pacjentów leczonych w społeczności lokalnej i pacjentów przyjmowanych do szpitala z mało lub średnio ciężkim, niepowikłanym zapaleniem płuc (stopień C wytycznych, brak wystarczających dowodów) ; w przypadku ciężkiego zapalenia płuc zasugerowano dłuższy kurs leczenia przeciwdrobnoustrojowego, który może być przedłużony do 14-21 dni w zależności od odpowiedzi klinicznej i danych mikrobiologicznych (np. jeśli podejrzewa się lub potwierdzono, że czynnikiem sprawczym CAP jest Staphylococcus aureus lub Gram-ujemne pałeczki jelitowe) (stopień C wytycznych, brak wystarczających dowodów). W wytycznych Joint Taskforce of the European Respiratory Society and European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ERS/ESCMID) z 2011 r. dotyczących postępowania w CAP u dorosłych zalecono, aby czas trwania leczenia ustalać na podstawie odpowiedzi na biomarkery, takie jak prokalcytonina ; w każdym przypadku czas trwania terapii przeciwdrobnoustrojowej nie powinien przekraczać 8 dni u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź, określona na podstawie kryteriów klinicznych, w tym temperatury ciała oraz parametrów oddechowych i hemodynamicznych (stopień wiarygodności wytycznych C2, niewystarczające dowody, wynikające z co najmniej jednego randomizowanego badania kontrolowanego (RCT), ale nie przeglądu systematycznego lub metaanalizy).

Określenie optymalnego czasu trwania terapii przeciwdrobnoustrojowej wydaje się być ważnym elementem w leczeniu WPR. Jeśli okaże się, że schematy krótkotrwałe są równie skuteczne jak schematy długotrwałe, skrócenie czasu trwania leczenia może mieć znaczący wpływ na całkowite zużycie antybiotyków, sprzyjając w ten sposób oszczędnościom i zmniejszając ryzyko wystąpienia działań niepożądanych oraz selekcji organizmów lekoopornych. Optymalny czas trwania będzie również zależał od profilu farmakokinetycznego i farmakodynamicznego środka przeciwbakteryjnego w celu osiągnięcia odpowiedniego stężenia leku w miejscu zakażenia przez czas wymagany do zabicia bakterii.

Racjonalne podstawy krótkoterminowej terapii przeciwdrobnoustrojowej pochodzą z badań in vitro time-kill, wykazujących znaczne zmniejszenie obciążenia bakteryjnego w ciągu 24 godzin, gdy wybrany jest odpowiedni antybiotyk; dodatkowo, w przypadku środków przeciwdrobnoustrojowych wykazujących zależne od stężenia właściwości zabójcze, efekt bakteriobójczy jest wzmocniony poprzez osiągnięcie najbardziej efektywnego stosunku pola powierzchni pod krzywą stężenia w czasie (AUC) do minimalnego stężenia hamującego (MIC). W celu podsumowania dostępnych dowodów z opublikowanych RCT, które w sposób szczególny odnoszą się do kwestii czasu trwania terapii CAP, skoncentrowaliśmy się na badaniach porównujących skuteczność i tolerancję tego samego leku, stosowanego w tej samej dawce dobowej, przez różne okresy leczenia. Następnie dokonaliśmy przeglądu badań porównujących krótkotrwałe i długotrwałe schematy leczenia WPR.

2. Ten sam schemat leczenia przeciwdrobnoustrojowego, ta sama dawka i różny czas trwania terapii

Wśród pacjentów z WPR w kilku RCT wykazano, że krótkotrwałe schematy leczenia przeciwdrobnoustrojowego mogą być tak samo skuteczne jak długotrwałe, gdy pacjentów randomizowano do otrzymywania tej samej dawki tego samego leku przez różny czas (Tabela 2). W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu typu noninferiority przeprowadzonym w Holandii autorzy porównywali 3-dniowy i 8-dniowy kurs amoksycyliny (1 g dożylnie (IV) co 6 godzin) u dorosłych pacjentów hospitalizowanych z łagodną do umiarkowanej CAP (wskaźnik ciężkości zapalenia płuc (PSI) ≤110). Pacjenci wykazujący znaczną poprawę po wstępnym 3-dniowym leczeniu byli randomizowani do 5-dniowego podawania doustnej amoksycyliny (750 mg co 8 godzin) lub placebo. Do badania włączono łącznie 186 pacjentów, z których 119 zostało poddanych randomizacji w 3. dniu. Ramiona leczenia miały podobną charakterystykę wyjściową, z wyjątkiem liczby palaczy i objawów przy przyjęciu, które były bardziej nasilone w grupie leczenia 3-dniowego. Wskaźniki wyleczenia były podobne w dniu 10 (93% dla obu grup) i w dniu 28 (90% w ramieniu 3-dniowym i 88% w ramieniu 8-dniowym); obie grupy miały podobne ustąpienie objawów, wynik radiologiczny, zdarzenia niepożądane i średnią długość pobytu w szpitalu.

Zgłaszano, że 5-dniowy kurs ceftriaksonu (1 g dożylnie raz dziennie) był tak samo skuteczny jak kurs 10-dniowy w kohorcie dorosłych pacjentów hospitalizowanych z CAP. Podobnie Siegel i wsp. porównali skuteczność 7- i 10-dniowego kursu leczenia przeciwbakteryjnego u pacjentów z umiarkowanie ciężką WPR: 52 weteranów leczono najpierw przez 2 dni cefuroksymem (750 mg dożylnie co 8 godzin), a następnie losowo przydzielono do 8-dniowej lub 5-dniowej terapii doustnej aksetylem cefuroksymu (500 mg co 12 godzin). Wskaźniki sukcesu klinicznego były podobne (90,9% versus 87,5%, resp.), bez nawrotów w okresie obserwacji.

Telitromycyna, pierwszy członek rodziny ketolidów, wykazuje spektrum działania obejmujące typowe i atypowe/ wewnątrzkomórkowe patogeny dróg oddechowych, w tym szczepy oporne. Jego farmakokinetyka i penetracja tkankowa pozwalają na podawanie raz dziennie przez krótki czas. W wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, równoległym badaniu klinicznym III fazy, którego głównym celem było określenie równoważności skuteczności klinicznej między doustną telitromycyną (podawaną w dawce 800 mg raz na dobę przez 5 lub 7 dni) a doustną klarytromycyną (podawaną w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 10 dni), Tellier i wsp. włączyli do badania 575 dorosłych pacjentów szpitalnych i ambulatoryjnych spoza OIT z klinicznymi i radiologicznymi objawami odpowiadającymi WPR. Badacze wykazali porównywalną skuteczność kliniczną, częstość eradykacji bakterii i bezpieczeństwo stosowania krótszego schematu leczenia telitromycyną (5 dni i 7 dni) i dłuższego schematu leczenia klarytromycyną (10 dni). Ponadto zaobserwowano numerycznie wyższe wskaźniki zgodności (92,0%) w ramieniu z 5-dniową telitromycyną, w porównaniu z ramieniem z 7-dniową telitromycyną (90,1%) i 10-dniową grupą klarytromycyny (85,1%).

Gemifloksacyna, fluorochinolon zatwierdzony do leczenia CAP, wykazuje zależną od stężenia aktywność zabijania, co wydaje się korzystne w przypadku krótkotrwałych, wysokodawkowych schematów leczenia przeciwbakteryjnego. File Jr. i wsp. zbadali skuteczność krótkotrwałej terapii gemifloksacyną w dawce 320 mg raz na dobę w ambulatoryjnym leczeniu CAP o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego; W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu z udziałem 510 dorosłych, w tym osób ze znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak schorzenia kardiologiczne w wywiadzie (nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, zastoinowa niewydolność serca) lub inne choroby, o których wiadomo, że mogą niekorzystnie wpływać na przebieg zapalenia płuc (np. cukrzyca), badacze porównali schemat 5-dniowy i 7-dniowy. Nie stwierdzono różnicy we wskaźnikach wyleczeń klinicznych; w rzeczywistości, kliniczne ustąpienie choroby na koniec leczenia wynosiło 96% dla obu schematów i było podobne podczas obserwacji (95% versus 92% w ramieniu 5-dniowym i 7-dniowym, odpowiednio). Najczęstszym izolowanym patogenem był S. pneumoniae, którego eradykacja bakteryjna w grupie leczonej 5-dniowo wynosiła 100%, włączając w to szczepy wielolekooporne. Odsetek odpowiedzi bakteryjnej pod koniec leczenia wynosił 94% i 96% odpowiednio dla grupy 5-dniowej i 7-dniowej oraz 91% dla obu grup w okresie obserwacji. Oba schematy leczenia gemifloksacyną były dobrze tolerowane. Przerwanie stosowania leku z powodu działań niepożądanych występowało rzadko: 1,2% w kohorcie 5-dniowej i 2% w kohorcie 7-dniowej. Podwyższenie poziomu aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) było najczęstszym zdarzeniem niepożądanym związanym z lekiem, bez różnicy pomiędzy obiema grupami po skorygowaniu o poziom wyjściowy. Biegunka i wysypka były jedynymi innymi zdarzeniami niepożądanymi występującymi z częstością >2% w obu kohortach. Należy zauważyć, że częstość występowania wysypki była mniejsza w ramieniu 5-dniowym (0,4% w porównaniu z 2,8% w grupie 7-dniowej, ); ponadto w grupie 5-dniowej nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, w porównaniu z trzema poważnymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem w grupie 7-dniowej, co sugeruje potencjalnie większą tolerancję krótszego schematu. W innym badaniu dawka 750 mg lewofloksacyny raz na dobę przez 5 dni okazała się tak samo skuteczna jak dawka 500 mg przez 10 dni. Jednak w tym badaniu nie można było ocenić skuteczności samej terapii krótkiego kursu, ponieważ stosowano dwie różne dawki .

Wszystkie wyżej wymienione badania zostały włączone do ostatniej metaanalizy Dimopoulosa i wsp. Autorzy porównali schematy krótkotrwałej (≤7 dni) i długotrwałej (różnica ≥2 dni) monoterapii CAP, potwierdzając, że krótkotrwała terapia przeciwdrobnoustrojowa była równoważna ze standardową długością terapii pod względem wyleczalności klinicznej i eradykacji bakterii, nawrotów, zdarzeń niepożądanych i śmiertelności. Pozostaje jednak do ustalenia, czy wyniki te można rozszerzyć na schematy łączone; ponadto istnieje potrzeba przeprowadzenia badań klinicznych z udziałem pacjentów z ciężką postacią WPR, aby ocenić skuteczność i tolerancję krótkotrwałej terapii przeciwdrobnoustrojowej w tym szczególnym kontekście.

3. krótko- i długodystansowe schematy leczenia przeciwbakteryjnego

Azytromycyna jest jednym z najczęściej badanych środków przeciwdrobnoustrojowych przy porównywaniu krótko- i długodystansowych schematów leczenia CAP, ze względu na długi okres półtrwania i podwyższone stężenia płucne. Wykazano, że stężenie azytromycyny w tkance płucnej pozostaje powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla najważniejszych patogenów układu oddechowego do 4 dni po podaniu pojedynczej dawki 500 mg. O’Doherty i Muller oceniali skuteczność i tolerancję 3-dniowego, podawanego raz na dobę kursu azytromycyny (500 mg/dobę) w porównaniu z klarytromycyną (250 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) w doustnym leczeniu 203 dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z łagodną lub umiarkowaną WPR. Wskaźniki powodzenia klinicznego (94% versus 95%, odpowiednio) były podobne, co sugeruje jednakową skuteczność obu schematów. W ramieniu z azytromycyną zwalczono 97% wyizolowanych patogenów, w porównaniu z 91% w ramieniu z klarytromycyną. Co ważne, stwierdzono, że azytromycyna, ale nie klarytromycyna, eliminowała wszystkie wyjściowe zakażenia H. influenzae, co jest zgodne z wcześniejszymi badaniami, które wykazały wyższą aktywność in vitro azytromycyny wobec H. influenzae w porównaniu z klarytromycyną. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem była podobna w obu grupach (14% azytromycyny i 13% klarytromycyny). Jednakże podczas leczenia klarytromycyną wystąpiły dwa poważne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, które spowodowały przedwczesne przerwanie leczenia. Z drugiej strony, żaden z pacjentów w grupie azytromycyny nie przerwał leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych. Ponadto, nieprawidłowości w testach czynności wątroby były częściej wykrywane w grupie leczonej klarytromycyną (3% versus 1%, odpowiednio), ale różnica ta nie była istotna statystycznie (). Podobne wyniki odnotowano w innych badaniach faworyzujących krótsze kursy terapii azytromycyną .

W 1990 r. Schonwald i wsp. porównali 5-dniowy kurs doustnej azytromycyny (500 mg w dniu 1, 250 mg w dniach od 2 do 5) i 10-dniowy kurs doustnej erytromycyny (500 mg raz na dobę), w leczeniu 101 pacjentów w wieku 12-80 lat z atypowym zapaleniem płuc . Nie stwierdzono różnic w częstości wyleczeń klinicznych, a azytromycyna była lepiej tolerowana niż erytromycyna. W otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo 3-dniowego kursu azytromycyny z l0-dniowym kursem roksytromycyny w leczeniu atypowego zapalenia płuc, 150 dorosłych pacjentów było randomizowanych do otrzymywania albo doustnej azytromycyny (500 mg raz na dobę przez 3 dni) albo roksytromycyny (150 mg dwa razy na dobę przez 10 dni). Wskaźniki wyleczeń klinicznych (98,9% w porównaniu z 94,3%, odpowiednio, ) i zdarzeń niepożądanych (2,2% w porównaniu z 5,7%, odpowiednio, ) były równoważne. W dwóch badaniach oceniano stosowanie pojedynczej dawki mikrosferycznej postaci azytromycyny. W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu III fazy Drehobl i wsp. porównali skuteczność i bezpieczeństwo pojedynczej dawki 2 g mikrosfer azytromycyny ze skutecznością i bezpieczeństwem preparatu klarytromycyny o przedłużonym uwalnianiu (1 g/dobę przez 7 dni) w leczeniu 501 dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z łagodną lub umiarkowaną WPR. Wskaźniki wyleczeń klinicznych były podobne w obu ramionach: odpowiednio 92,6% w przypadku mikrosfer azytromycyny i 94,7% w przypadku klarytromycyny o przedłużonym uwalnianiu. Ponadto, oba schematy były równie skuteczne w eradykacji patogenów bakteryjnych (91,8% versus 90,5%, odpowiednio). Oba leki były dobrze tolerowane. Na uwagę zasługuje fakt, że wszyscy pacjenci leczeni mikrosferami azytromycyny w pełni przestrzegali zasad aktywnego leczenia, podczas gdy 6% pacjentów leczonych klarytromycyną nie ukończyło całego 7-dniowego kursu terapii. W przyszłości korzyścią związaną z przestrzeganiem zaleceń dotyczących leczenia pojedynczą dawką mikrosfer azytromycyny będzie potencjalne zastosowanie jej jako terapii obserwowanej bezpośrednio, co może zmniejszyć prawdopodobieństwo niepowodzenia leczenia i pojawienia się opornych patogenów.

D’Ignazio i wsp. przeprowadzili randomizowane, podwójnie zaślepione, nie gorsze badanie porównujące 7-dniowy kurs lewofloksacyny (500 mg/dobę) z pojedynczą dawką 2 g mikrosfer azytromycyny u 427 dorosłych z łagodną do umiarkowanej WPR. Wskaźniki wyleczenia klinicznego (89,7% w porównaniu z 93,7%, odpowiednio) i eradykacji bakterii (90,7% w porównaniu z 92,3%, odpowiednio) były równoważne. Działania niepożądane związane z leczeniem wystąpiły u 19,9% osób otrzymujących azytromycynę i u 12,3% osób otrzymujących lewofloksacynę (). Większość zdarzeń niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego; najczęstszym z nich była biegunka, występująca odpowiednio u 12,3% i 4,7% pacjentów otrzymujących azytromycynę i lewofloksacynę (). Zdarzenia niepożądane nie wpłynęły znacząco na wskaźniki zgodności, które były wysokie w obu grupach (100% w ramieniu azytromycyny w porównaniu z 95,3% w ramieniu lewofloksacyny).

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, aktywnie kontrolowanym, równoległym badaniu grupowym, Léophonte i wsp. porównali skuteczność i bezpieczeństwo 7-dniowego kursu gemifloksacyny (320 mg raz na dobę) z 10-dniowym kursem amoksycyliny/klawulanianu (1 g/125 mg trzy razy na dobę) w leczeniu CAP o podejrzewanym pochodzeniu pneumokokowym. Na podstawie stratyfikacji według wytycznych ATS nie więcej niż 17% pacjentów w każdej z grup leczenia zostało zakwalifikowanych do grupy o dużym ryzyku śmiertelności z powodu CAP. Ponad 91% pacjentów w każdej grupie było hospitalizowanych w momencie randomizacji. Wykazano, że krótko podawana gemifloksacyna jest co najmniej tak samo skuteczna jak długo podawana amoksycylina/klawulanian. Wskaźniki wyleczeń klinicznych w grupach gemifloksacyny i amoksycyliny/klawulanianu wynosiły odpowiednio 95,3% i 90,3% na koniec leczenia oraz 88,7% i 87,6% w okresie obserwacji. Odsetek odpowiedzi bakteriologicznej wynosił 96,3% w grupie gemifloksacyny i 91,8% w grupie amoksycyliny/klawulanianu pod koniec leczenia oraz odpowiednio 87,2% i 89,1% w okresie obserwacji. Co ważne, po uwzględnieniu ciężkości CAP (ryzyko śmiertelności) lub bakteriemii podczas badania przesiewowego, gemifloksacyna wiązała się z wyższym odsetkiem odpowiedzi niż amoksycylina/klawulanian. W rzeczywistości, u pacjentów z poważnym ryzykiem śmiertelności z powodu CAP osiągnięto wskaźniki powodzenia 100% w grupie gemifloksacyny i 88% w grupie amoksycyliny/klawulanianu; u pacjentów z bakteriemią, wskaźniki powodzenia klinicznego wynosiły 100% w grupie gemifloksacyny i 91% w grupie amoksycyliny/klawulanianu. Zdarzenia związane z lekami zgłaszało 18,6% pacjentów w grupie gemifloksacyny i 22,9% pacjentów w grupie amoksycyliny/klawulanianu. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi (częstość występowania ≥5%) były: bezsenność, biegunka i ból głowy w grupie gemifloksacyny (11,4%, 8,4% i 5,4%, odpowiednio) oraz biegunka i bezsenność w grupie amoksycyliny/klawulanianu (13,1% i 5,2%, odpowiednio). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami leczenia w przypadku jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych o częstości występowania ≥5%. Odsetek przerw w leczeniu z powodu działań niepożądanych był mniejszy w grupie gemifloksacyny (8,4%) w porównaniu z grupą amoksycyliny/klawulanianu (9,8%).

W metaanalizie piętnastu badań z randomizacją Li i wsp. porównali terapię krótkotrwałą (7 dni lub mniej) z terapią długotrwałą (ponad 7 dni) w leczeniu CAP o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Mimo że w badaniach tych reprezentowane były 4 klasy antybiotyków najczęściej stosowanych w CAP (makrolidy, fluorochinolony, beta-laktamy i ketolidy), większość z nich dotyczyła krótkotrwałego stosowania azytromycyny. Nie stwierdzono różnic pod względem sukcesu klinicznego, eradykacji bakterii, działań niepożądanych i śmiertelności.

Wyniki te potwierdzają, że krótsze kursy terapii CAP mogą być równie skuteczne jak dłuższe (Tabela 3); ponadto krótkoterminowa terapia może poprawić przestrzeganie zaleceń przez pacjentów, zmniejszyć działania niepożądane i zminimalizować pojawienie się oporności bakterii. W praktyce klinicznej interwencje w zakresie zarządzania antybiotykami mogą poprawić postępowanie w CAP i pomóc w skróceniu czasu trwania leczenia.

4. Prokalcytonina Wytyczne dotyczące terapii przeciwdrobnoustrojowej w CAP

W ostatnich latach prokalcytonina (PCT) stała się użytecznym biomarkerem diagnostycznym i prognostycznym w zakażeniach bakteryjnych. W kilku badaniach zaproponowano algorytmy oparte na PCT, które mają pomóc w rozpoczęciu i czasie trwania terapii przeciwdrobnoustrojowej u pacjentów z CAP. W RCT z udziałem 172 pacjentów ambulatoryjnych niskiego ryzyka z CAP, Long i wsp. randomizowali pacjentów do otrzymania terapii antybiotykowej opartej na PCT lub standardowej. W grupie kontrolnej leczenie przeciwdrobnoustrojowe opierało się na aktualnych wytycznych. Rozpoczęcie leczenia przeciwdrobnoustrojowego w grupie PCT było oparte na algorytmie wykorzystującym stężenie PCT w surowicy. Wartości PCT korelowały z ciężkością CAP, ocenianą za pomocą PSI. Przepisanie antybiotyków przy przyjęciu (84,4% w grupie leczonej prokalcytoniną w porównaniu z 97,5% w grupie kontrolnej) oraz całkowita ekspozycja na antybiotyki (ryzyko względne (RR) 0,55, 95% przedział ufności (CI): 0,51-0,60, ) zostały zredukowane w grupie PCT w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto mediana czasu trwania leczenia przeciwbakteryjnego była o dwa dni krótsza w ramieniu PCT (5 dni, IQR 3-6) niż w grupie kontrolnej (7 dni, IQR 5-9, ). Wyniki kliniczne, laboratoryjne i radiologiczne były podobne w obu grupach przy 4-tygodniowej obserwacji.

Christ-Crain i wsp. przedstawili podobne wyniki w otwartym badaniu interwencyjnym z udziałem 302 pacjentów ze wszystkimi stopniami zaawansowania CAP przyjętych na oddział ratunkowy. U 15% pacjentów w grupie PCT i u 1% w grupie kontrolnej wstrzymano podawanie antybiotyków przy przyjęciu (); poradnictwo PCT zmniejszyło całkowitą ekspozycję na antybiotyki (RR 0,52; 95% CI 0,48-0,55, ) i czas trwania leczenia przeciwdrobnoustrojowego (mediana 5 dni w porównaniu z 12 dniami, ). Wyniki kliniczne w okresie obserwacji były podobne w obu grupach. Na uwagę zasługuje fakt, że tylko w grupie PCT pacjenci z wysokim wynikiem PSI (klasy IV i V) mieli istotnie dłuższy czas leczenia w porównaniu z pacjentami z niskim wynikiem PSI (klasy I do III). Analogicznie, tylko w grupie PCT średni czas leczenia przeciwdrobnoustrojowego był istotnie dłuższy u chorych z dodatnimi posiewami krwi w porównaniu z chorymi z posiewami ujemnymi. Przy przyjęciu pacjenci, którzy zmarli w trakcie trwania badania, mieli istotnie wyższe poziomy PCT w porównaniu z pacjentami, którzy przeżyli (0,7 μg/L (zakres międzykwartylowy (IQR) 0,4-3) w porównaniu z 0,45 (IQR 0,2-2), ); przeciwnie, poziomy białka c-reaktywnego (CRP) były podobne, co sugeruje, że PCT może być bardziej wiarygodnym markerem prognostycznym niż CRP.

W ostatniej metaanalizie danych dotyczących poszczególnych pacjentów, obejmującej czternaście badań z randomizacją, Schuetz i wsp. ocenili wpływ strategii terapeutycznej opartej na PCT na zmniejszenie stosowania antybiotyków u hospitalizowanych pacjentów z ostrymi zakażeniami dróg oddechowych (ARI). Autorzy wykazali, że algorytmy oparte na PCT wiążą się ze zmniejszeniem ekspozycji na antybiotyki w różnych warunkach klinicznych i przy różnym rozpoznaniu ARI. Ogólnie nie stwierdzono różnic w zakresie śmiertelności i niepowodzeń leczenia. Wyniki te zostały potwierdzone podczas analizy podgrupy pacjentów z CAP: nie stwierdzono różnicy w śmiertelności w grupie PCT w porównaniu z grupą kontrolną (9,2% vs 10,8%, adjusted odds ratio (aOR 0,89 (95% CI 0,64-1.23)), natomiast ryzyko niepowodzenia leczenia było niższe w grupie PCT (19,1% versus 23,4%, aOR 0,77 (95% CI 0,62-0,96), ), podobnie jak czas trwania terapii przeciwdrobnoustrojowej (mediana 7 versus 10 dni; skorygowana różnica w dniach -3,34, 95% CI -3,79 do -2,88, ).

5. Wnioski

Z tego przeglądu badań dotyczących kwestii czasu trwania terapii przeciwdrobnoustrojowej w CAP można wyciągnąć kilka ważnych wniosków klinicznych. Po pierwsze, schematy krótkotrwałe mogą być równie skuteczne w leczeniu WPR jak schematy długotrwałe. Po drugie, zastosowanie PCT w algorytmach klinicznych może mieć znaczący wpływ na kliniczne i publiczne zdrowie, zmniejszając ekspozycję na antybiotyki, koszty opieki zdrowotnej i ryzyko rozwoju oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe. Globalne wysiłki w zakresie zarządzania antybiotykami powinny koncentrować się na odpowiednim czasie trwania terapii przeciwdrobnoustrojowej. Czasami „mniej znaczy więcej” w CAP.

Konflikt interesów

Autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów w związku z publikacją tej pracy.

.