Exploratory Analysis of FIRE-3 According CRC Consensus Molecular Subgroups

Klasyfikacja podgrup molekularnych konsensusu (CMS) ma znaczenie prognostyczne dla przerzutowego raka jelita grubego (mCRC). Wydłużenie całkowitego przeżycia (OS) wywołane przez FOLFIRI plus cetuximab vs FOLFIRI plus bevacizumab w badaniu FIRE-3 wydaje się być napędzane przez CMS3 i CMS4. Klasyfikacja CMS zapewnia głębszy wgląd w biologię CRC, ale w chwili obecnej nie ma bezpośredniego wpływu na podejmowanie decyzji klinicznych podsumował prof. Sebastian Stintzing z Charité Universitaetsmedizin Berlin, Berlin, Niemcy i współpracownicy na podstawie retrospektywnej, eksploracyjnej analizy danych opublikowanych 14 listopada 2019 r. w Annals of Oncology.

  • CMS oparte na analizie ekspresji genów zyskały uwagę od czasu opublikowania przez Guinneya i współpracowników1. Wykorzystując dane dotyczące ekspresji genów z 6 różnych kohort, zdefiniowano 4 różne typy CRC:
  • CMS1 definiowany przez upregulacji genów immunologicznych jest wysoce związany z niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-h).
  • CMS2 odzwierciedla kanoniczną ścieżkę karcynogenezy zdefiniowaną przez sekwencję gruczolak-rak. Genetycznie niestabilne chromosomalnie nowotwory są związane z mutacjami w APC, p53 i RAS. Ogólnie rzecz biorąc, CMS2 reprezentuje nadmiernie aktywowaną ścieżkę nabłonkowego czynnika wzrostu (EGF) z wyższą ekspresją EGFR i ligandów EGFR: amfireguliny i epireguliny oraz nadekspresją HER2.
  • CMS3 jest zdefiniowany przez dysregulację metaboliczną z wyższą aktywnością w glutaminolizie i lipidogenezie.
  • CMS4 jest definiowany przez aktywowany szlak TGF-ß i przejście nabłonkowo-mezenchymalne, co czyni go ogólnie bardziej chemioopornym.

Zespół badawczy wyjaśnił, że wcześniej dane pochodziły głównie z próbek w stadium II i III, które wykazały silny efekt prognostyczny 4 podgrup CMS zarówno dla przeżycia wolnego od choroby, jak i OS. Znaczenie prognostyczne CMS w IV stopniu zaawansowania choroby pozostaje niepewne, podobnie jak jego możliwy efekt predykcyjny w przypadku stosowania przeciwciał EGFR lub VEGF-A.

Cele retrospektywnych, eksploracyjnych analiz danych z badania FIRE-3 były następujące:

i) Czy wartość prognostyczna klasyfikacji CMS może być potwierdzona w mCRC?

ii) Czy istnieje wartość predykcyjna dla stosowania klasyfikacji CMS dla bewacizumabu lub cetuximabu w leczeniu mCRC?

iii) Czy guzy zmutowane w RAS wykazują inny wzór dystrybucji CMS w porównaniu z guzami typu dzikiego?

iv) Czy istnieją różnice w prawostronnych i lewostronnych guzach w odniesieniu do danych dotyczących klasyfikacji CMS?

FIRE-3 porównał leczenie pierwszej linii za pomocą FOLFIRI plus cetuximab lub bevacizumab u 592 pacjentów z mCRC typu dzikiego z eksonem 2 KRAS. Klasyfikacja CMS mogła być określona w 438 z 514 próbek dostępnych w populacji badanej (n = 592). Częstości dla pozostałych 438 próbek wynosiły: CMS1 (14%), CMS2 (37%), CMS3 (15%), CMS4 (34%).

Dla 315 guzów typu dzikiego RAS częstości wynosiły: CMS1 (12%), CMS2 (41%), CMS3 (11%), CMS4 (34%). Rozkład CMS w prawostronnych vs. lewostronnych guzach pierwotnych wynosił: CMS1 (27% vs 11%), CMS2 (28% vs 45%), CMS3 (10% vs 12%), CMS4 (35% vs 32%).

Niezależnie od leczenia, CMS był silnym czynnikiem prognostycznym dla całkowitego odsetka odpowiedzi (ORR) (p = 0,051), przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, p < 0,001) i OS (p < 0,001). W populacji chorych z RAS wild-type, OS obserwowane w badaniu CMS4 istotnie faworyzowało cetuximab FOLFIRI w stosunku do bevacizumabu FOLFIRI. W badaniu CMS3 OS wykazywało tendencję na korzyść ramienia z cetuximabem, podczas gdy OS było porównywalne w CMS1 i CMS2, niezależnie od terapii celowanej.

Autorzy stwierdzili, że klasyfikacja CMS w badaniu FIRE-3 może być potwierdzona jako mająca istotną wartość prognostyczną. Była ona również predykcyjna dla wyniku w badaniu CMS4, faworyzując FOLFIRI plus cetuximab w guzach typu dzikiego RAS. Chociaż w badaniu CMS2 zaobserwowano znamiennie wyższy ORR dla FOLFIRI plus cetuximab, nie przełożyło się to na różnicę w PFS lub OS w porównaniu z ramieniem bevacizumabu. Jednak z klinicznego punktu widzenia CMS nie wydaje się mieć większej wartości w wyborze chorych optymalnie leczonych lekami anty-EGFR lub anty-VEGF. Łącznie autorzy stwierdzili, że klasyfikacja CMS w chwili obecnej nie ma wpływu na podejmowanie decyzji klinicznych.

Finansowanie badania klinicznego pochodziło od Merck KGaA, Darmstadt, Niemcy i Pfizer GmbH, Niemcy. Finansowanie mikromacierzy transkryptomicznej do badania ekspresji genów przy użyciu Xcel® Array pochodziło od ALMAC Ltd, Belfast, Wielka Brytania. Finansowanie analizy sekwencjonowania opartego na FoundationOne® (MSI) uzyskano od firmy Roche Pharma AG, Grenzach, Niemcy.

Cytowanie

1Guinney J, et al. Nat Med 2015; 21: 1350-1356.

.

Dodaj komentarz