Klasyfikacja podgrup molekularnych konsensusu (CMS) ma znaczenie prognostyczne dla przerzutowego raka jelita grubego (mCRC). Wydłużenie całkowitego przeżycia (OS) wywołane przez FOLFIRI plus cetuximab vs FOLFIRI plus bevacizumab w badaniu FIRE-3 wydaje się być napędzane przez CMS3 i CMS4. Klasyfikacja CMS zapewnia głębszy wgląd w biologię CRC, ale w chwili obecnej nie ma bezpośredniego wpływu na podejmowanie decyzji klinicznych podsumował prof. Sebastian Stintzing z Charité Universitaetsmedizin Berlin, Berlin, Niemcy i współpracownicy na podstawie retrospektywnej, eksploracyjnej analizy danych opublikowanych 14 listopada 2019 r. w Annals of Oncology.
- CMS oparte na analizie ekspresji genów zyskały uwagę od czasu opublikowania przez Guinneya i współpracowników1. Wykorzystując dane dotyczące ekspresji genów z 6 różnych kohort, zdefiniowano 4 różne typy CRC:
- CMS1 definiowany przez upregulacji genów immunologicznych jest wysoce związany z niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-h).
- CMS2 odzwierciedla kanoniczną ścieżkę karcynogenezy zdefiniowaną przez sekwencję gruczolak-rak. Genetycznie niestabilne chromosomalnie nowotwory są związane z mutacjami w APC, p53 i RAS. Ogólnie rzecz biorąc, CMS2 reprezentuje nadmiernie aktywowaną ścieżkę nabłonkowego czynnika wzrostu (EGF) z wyższą ekspresją EGFR i ligandów EGFR: amfireguliny i epireguliny oraz nadekspresją HER2.
- CMS3 jest zdefiniowany przez dysregulację metaboliczną z wyższą aktywnością w glutaminolizie i lipidogenezie.
- CMS4 jest definiowany przez aktywowany szlak TGF-ß i przejście nabłonkowo-mezenchymalne, co czyni go ogólnie bardziej chemioopornym.
Zespół badawczy wyjaśnił, że wcześniej dane pochodziły głównie z próbek w stadium II i III, które wykazały silny efekt prognostyczny 4 podgrup CMS zarówno dla przeżycia wolnego od choroby, jak i OS. Znaczenie prognostyczne CMS w IV stopniu zaawansowania choroby pozostaje niepewne, podobnie jak jego możliwy efekt predykcyjny w przypadku stosowania przeciwciał EGFR lub VEGF-A.
Cele retrospektywnych, eksploracyjnych analiz danych z badania FIRE-3 były następujące:
i) Czy wartość prognostyczna klasyfikacji CMS może być potwierdzona w mCRC?
ii) Czy istnieje wartość predykcyjna dla stosowania klasyfikacji CMS dla bewacizumabu lub cetuximabu w leczeniu mCRC?
iii) Czy guzy zmutowane w RAS wykazują inny wzór dystrybucji CMS w porównaniu z guzami typu dzikiego?
iv) Czy istnieją różnice w prawostronnych i lewostronnych guzach w odniesieniu do danych dotyczących klasyfikacji CMS?
FIRE-3 porównał leczenie pierwszej linii za pomocą FOLFIRI plus cetuximab lub bevacizumab u 592 pacjentów z mCRC typu dzikiego z eksonem 2 KRAS. Klasyfikacja CMS mogła być określona w 438 z 514 próbek dostępnych w populacji badanej (n = 592). Częstości dla pozostałych 438 próbek wynosiły: CMS1 (14%), CMS2 (37%), CMS3 (15%), CMS4 (34%).
Dla 315 guzów typu dzikiego RAS częstości wynosiły: CMS1 (12%), CMS2 (41%), CMS3 (11%), CMS4 (34%). Rozkład CMS w prawostronnych vs. lewostronnych guzach pierwotnych wynosił: CMS1 (27% vs 11%), CMS2 (28% vs 45%), CMS3 (10% vs 12%), CMS4 (35% vs 32%).
Niezależnie od leczenia, CMS był silnym czynnikiem prognostycznym dla całkowitego odsetka odpowiedzi (ORR) (p = 0,051), przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, p < 0,001) i OS (p < 0,001). W populacji chorych z RAS wild-type, OS obserwowane w badaniu CMS4 istotnie faworyzowało cetuximab FOLFIRI w stosunku do bevacizumabu FOLFIRI. W badaniu CMS3 OS wykazywało tendencję na korzyść ramienia z cetuximabem, podczas gdy OS było porównywalne w CMS1 i CMS2, niezależnie od terapii celowanej.
Autorzy stwierdzili, że klasyfikacja CMS w badaniu FIRE-3 może być potwierdzona jako mająca istotną wartość prognostyczną. Była ona również predykcyjna dla wyniku w badaniu CMS4, faworyzując FOLFIRI plus cetuximab w guzach typu dzikiego RAS. Chociaż w badaniu CMS2 zaobserwowano znamiennie wyższy ORR dla FOLFIRI plus cetuximab, nie przełożyło się to na różnicę w PFS lub OS w porównaniu z ramieniem bevacizumabu. Jednak z klinicznego punktu widzenia CMS nie wydaje się mieć większej wartości w wyborze chorych optymalnie leczonych lekami anty-EGFR lub anty-VEGF. Łącznie autorzy stwierdzili, że klasyfikacja CMS w chwili obecnej nie ma wpływu na podejmowanie decyzji klinicznych.
Finansowanie badania klinicznego pochodziło od Merck KGaA, Darmstadt, Niemcy i Pfizer GmbH, Niemcy. Finansowanie mikromacierzy transkryptomicznej do badania ekspresji genów przy użyciu Xcel® Array pochodziło od ALMAC Ltd, Belfast, Wielka Brytania. Finansowanie analizy sekwencjonowania opartego na FoundationOne® (MSI) uzyskano od firmy Roche Pharma AG, Grenzach, Niemcy.
Cytowanie
1Guinney J, et al. Nat Med 2015; 21: 1350-1356.
.