 Abstract |
Amisulpride, nowo wprowadzony w Indiach lek przeciwpsychotyczny, uważany jest za skuteczny zarówno w schizofrenii z objawami pozytywnymi, jak i negatywnymi oraz w zaburzeniach pokrewnych, chociaż wykazuje niewielkie lub żadne działanie na receptory serotoninergiczne. Selektywność limbiczna i mniejsza zdolność wiązania się ze striatalnymi receptorami dopaminergicznymi powoduje bardzo małą częstość występowania EPS. Jednak w praktyce klinicznej obserwuje się EPS z tym lekiem nawet w niższych dawkach. Zgłosiliśmy trzy przypadki akatyzji, ostrej dystonii i parkinsonizmu indukowanego lekami przy stosowaniu małych dawek amisulprydu. Należy więc pamiętać o tym działaniu niepożądanym podczas stosowania amisulprydu. W rzeczywistości w naszym kraju konieczne jest przeprowadzenie większej liczby badań w celu poznania częstości występowania EPS i innych związanych z nim mechanizmów.
Słowa kluczowe: Amisulpryd, EPS, selektywność limbiczna
Jak cytować ten artykuł:
Mandal N, Singh OP, Sen S. Extrapyramidal side effects with low doses of amisulpride. Indian J Psychiatry 2014;56:197-9
Jak cytować ten URL:
Mandal N, Singh OP, Sen S. Extrapyramidal side effects with low doses of amisulpride. Indian J Psychiatry 2014 ;56:197-9. Available from: https://www.indianjpsychiatry.org/text.asp?2014/56/2/197/130510
| Introduction |
 |
Wprowadzenie klozapiny, risperidonu, olanzapiny i kwetiapiny stanowi ważny krok naprzód w leczeniu schizofrenii. Atypowy” profil tych leków jest związany z połączonym antagonizmem ośrodkowych receptorów serotoninowych typu 2 (5-HT 2 ) i dopaminowych typu 2 (D 2 ). Ich główną zaletą jest mniejsze ryzyko wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych.
Amisulpryd – podstawiony benzamid, który jest stosowany jako lek przeciwpsychotyczny we Francji od ponad dziesięciu lat, pojawił się na rynku indyjskim kilka lat temu. Amisulpryd wydaje się być skutecznym środkiem w leczeniu schizofrenii w zakresie objawów pozytywnych i negatywnych. Chociaż ten lek przeciwpsychotyczny nie blokuje receptorów serotoninowych w ogóle, jest to antagonista receptorów D 3 /D 2 o wysokim powinowactwie i wysoce selektywny, mówi się, że ma również właściwości atypowe. Uważa się, że jego selektywne powinowactwo do receptorów dopaminowych w strukturach limbicznych, ale nie w striatum, prowadzi do niskiego ryzyka wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych. W badaniach na zwierzętach wykazano, że w małych dawkach preferencyjnie blokuje on presynaptyczne autoreceptory dopaminy; blokada ta ułatwia transmisję dopaminergiczną i w ten sposób może sprawić, że amisulpryd będzie skuteczny w leczeniu objawów negatywnych.
Wszystkie dostępne doniesienia sugerują, że szanse na wystąpienie EPS są bardzo małe i związane głównie z dawkami >400 mg/dobę. Jednak w Burdwan Medical College, Burdwan, widzieliśmy EPS i dystonię wywołaną lekami nawet w niskich dawkach amisulprydu. Podkreśliliśmy tutaj trzy takie przypadki.
| Raporty przypadków |
|
Przypadek 1
37-letnia pacjentka cierpiała na schizofrenię. Dominowały u niej objawy negatywne. Przez ponad dwa miesiące przyjmowała olanzapinę w dawce 15 mg/d bez większej poprawy. Zastosowano amisulpryd w dawce początkowej 50 mg/d, którą stopniowo zwiększano do 200 mg/d w ciągu 7 dni, a olanzapinę odstawiono w ciągu 4 dni od rozpoczęcia stosowania amisulprydu. Pacjentka zgłosiła się po 14 dniach na badanie kontrolne, gdy wystąpił u niej zespół parkinsonowski ze spowolnionym chodem, łagodną sztywnością, drżeniem języka i rąk. Podano lek przeciwparkinsonowski w celu opanowania efektu ubocznego.
Przypadek 2
28-letni mężczyzna cierpiał na schizofrenię przez ostatnie cztery lata. W chwili zgłoszenia się do naszego szpitala był leczony różnymi lekami przeciwpsychotycznymi. Podawaliśmy mu odpowiednio trifluoperazynę i olanzapinę w wystarczających dawkach i przez odpowiedni czas, bez większej poprawy. Przed rozpoczęciem leczenia klozapiną, po tygodniowym okresie bezlekowym, podaliśmy amisulpryd. Zaczęliśmy od dawki 100 mg/d, a w trzeciej dobie zwiększyliśmy ją do 200 mg/d. Pacjent wrócił do nas siódmego dnia z akatyzją. Zastosowano propranolol 40 mg/d i lorazepam 4 mg/d oraz odstawiono amisulpryd.
Przypadek 3
19-letniemu mężczyźnie z depresją schizoafektywną przepisano amisulpryd w dawce 200 mg/d w dwóch dawkach podzielonych od pierwszego dnia oraz klonazepam 0,5 mg/d. W piątym dniu wystąpił ostry zespół zaburzeń psychicznych. W 5. dobie leczenia wystąpiła ostra reakcja dystoniczna z kryzysem okulogirycznym, skurczem mięśni szyi i rąk. Podano prometazynę 50 mg dożylnie, uzyskując ustąpienie dystonii, natychmiast odstawiono amisulpryd i rozpoczęto podawanie innego leku przeciwpsychotycznego.
| Dyskusja |
|
Od czasu odkrycia, że klozapina wywołuje mniej pozapiramidowych działań niepożądanych i jest bardziej skuteczna niż konwencjonalne leki przeciwpsychotyczne w leczeniu schizofrenii, Badania psychofarmakologiczne skupiły się na rozwoju leków, które blokują centralne receptory 5-HT 2 bardziej niż receptory D 2. Łączny antagonizm receptorów 5-HT 2 /D 2 jest najbardziej aktualnym wyjaśnieniem tak zwanego „atypowego” profilu niektórych leków przeciwpsychotycznych. Chociaż pojęcie to jest trudne do zdefiniowania i może być lepiej rozumiane jako kontinuum, najczęstsze wymagania dotyczące atypowości to małe ryzyko pozapiramidowych działań niepożądanych i większa skuteczność w zakresie objawów negatywnych.
Propozycja mechanizmu działania amisulprydu:
- Amisulpryd wiąże się wybiórczo z receptorami dopaminowymi D2, D3 w układzie limbicznym i nie wykazuje powinowactwa do podtypów receptorów D1, D4 i D5
- Niskie dawki amisulprydu blokują presynaptyczne receptory D2, D3 auto receptory, zwiększając w ten sposób transmisję dopaminergiczną
- W większych dawkach blokuje receptory postsynaptyczne, hamując w ten sposób nadaktywność dopaminergiczną
- W porównaniu z klozapiną, amisulpryd nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów dopaminergicznych, jak również do ośrodkowych receptorów serotoninergicznych, adrenergicznych, histaminowych i cholinergicznych
- Amisulpryd wykazuje większą swoistość dla układu limbicznego i dlatego charakteryzuje się niską częstością występowania EPS
- Amisulpryd jest skuteczny klinicznie w zakresie objawów negatywnych ostrej schizofrenii w małych dawkach, 50-300 mg/d
- Amisulpryd wiąże się luźniej niż dopamina z receptorem dopaminowym D2 i jest szybko odłączany od receptora dopaminowego D2. To utrzymuje poziom prolaktyny w normie, oszczędza procesy poznawcze i eliminuje EPS. Wyjaśnia to kliniczną nietypowość amisulprydu.
Według Christiana la Fougère i wsp. 2005, leczenie małymi dawkami atypowego środka przeciwpsychotycznego amisulprydu jest związane ze znacznie mniejszą blokadą prążkowych receptorów dopaminowych D 2 niż obserwowana podczas leczenia dużymi dawkami. Wykazano jednak istotną blokadę receptorów D 2 w prążkowiu w zakresie dawek skutecznych terapeutycznie. Ponadto w ich badaniu wykazano dobrą zależność między stopniem zajęcia receptorów dopaminowych D 2 w prążkowiu a stężeniem amisulprydu w osoczu lub podawaną dawką.
Martinot i wsp. zgłaszali małe zajęcie postsynaptycznych receptorów D 2 w prążkowiu przy małych dawkach amisulprydu (50-100 mg/d). Autorzy zasugerowali również, że wiązanie pozasiatkówkowe może pośredniczyć w działaniu na objaw negatywny.
Jeśli pamiętamy, kiedy risperidon pojawił się na rynku indyjskim, badacze twierdzili, że EPS wystąpi przy dawkach >6 mg/d. Jednak obserwowaliśmy EPS przy niższych dawkach. Ale, widzieliśmy EPS przy niższych dawkach, nawet przy 2 mg/d. To może być ten sam przypadek dla amisulprydu również.
Więc prawdopodobne przyczyny EPS przy niskich dawkach amisulprydu są następujące:
W niskich dawkach, blokuje postsynaptyczne receptory D2 znacznie w striatum bez większego efektu w szlaku mezolimbicznym. Dlatego w małych dawkach działa selektywnie na szlaki mezokortykalne i nigrostriatalne. Znacznie więcej badań są wymagane do ustalenia jego selektywności.
Ogólnie, czarni są powolne metabolizery. Niska masa ciała i powolny metabolizm może zwiększyć stężenie leków w osoczu powodując skutki uboczne. To, co jest niskie u białych, nie jest niskie u Hindusów.
Dysocjacja amisulprydu z receptorów D2 nie jest tak szybka, jak się uważa.
| Wnioski |
|
Amisulpryd pojawił się na rynku indyjskim kilka lat temu. Większość dostępnych badań pochodzi z krajów zachodnich. Jego skuteczność, zarówno w przypadku schizofrenii z objawami pozytywnymi, jak i negatywnymi, z mniejszymi szansami na wystąpienie zespołu metabolicznego, pomoże psychiatrom skuteczniej leczyć schizofrenię i zaburzenia pokrewne. Najpoważniejszą sprawą jest to, że w naszym szpitalu dopiero rozpoczęliśmy przepisywanie leku, wśród których początkowo u kilku pacjentów wystąpiło EPS przy niższych dawkach. Naszym zdaniem mniejsza częstość występowania EPS, o której mówią zachodni badacze, a także wiele firm farmaceutycznych, powinna być dobrze zbadana w naszym indyjskim kontekście. Powinniśmy przynajmniej mieć na uwadze ten efekt uboczny przy rozpoczynaniu lub zwiększaniu dawek.
|
|
|
Boyer P, Lecrubier Y, Stalla-Bourdillon A, Fleurot O. Amisulpride versus amineptine and placebo for the treatment of dysthymia. Neuropsychobiology 1999;39:25-32. 
|
|
| Bressan RA, Erlandsson K, Jones HM, Mulligan R, Flanagan RJ, Ell PJ, et al. Is regionally selective D 2 /D 3 dopamine occupancy sufficient for atypical antipsychotic effect? An In vivo quantitative epidepride SPET study of amisulpride-treated patients. Am J Psychiatry 2003;160:1413-20
|
|
| Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. Psychopharmacological profile of amisulpride: An antipsychotic drug with presynaptic D 2 /D 3 dopamine receptor antagonist activity and limbic selectivity. J Pharmacol Exp Ther 1997:280:73-82.
|
|
| Danion JM, Rein W, Fleurot O. Improvement of schizophrenic patients with primary negative symptoms treated with amisulpride. Amisulpride Study Group. Am J Psychiatry 1999;156:610-6.
|
|
| Leucht S, Pitschel-Walz G, Engel RR, Kissling W. Amisulpride, an unusual „Atypical” antipsychotic: A meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2002;159:180-90.
|
|
| laFougère C, Meisenzahl E, Schmitt G, Stauss J, Frodl T, Tatsch K, et al. D 2 receptor occupancy during high- and low-dose therapy with the atypical antipsychotic amisulpride: A 123 I-iodobenzamide SPECT study. J Nucl Med 2005;46:1028-33.
|
|
| Martinot JL, Paillere-Martinot ML, Poirier MF, Dao-Castellana MH, Loc’h C, Maziere B. In vivo characteristics of dopamine D 2 receptor occupancy by amisulpride in schizophrenia. Psychopharmacology (Berl) 1996;124:154-8.
|
|
| Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, Rouquier L, Chergui K, Curet O, et al. Neurochemical characteristics of amisulpride, an atypical dopamine D 2 /D 3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity. J Pharmacol Exp Ther 1997;280:83-97.
|
.