Factors Influencing the Relationship Between the Dose of Amlodipine Required for Blood Pressure Control and Change in Blood Pressure in Hypertensive Cats

Discussion

Ludzcy pacjenci z ciężkim podwyższeniem ciśnienia krwi są rozpoczynani od bardziej agresywnego leczenia przeciwnadciśnieniowego (tj, wyższe dawki leków lub jednoczesne stosowanie wielu leków) niż u pacjentów z umiarkowanym wzrostem ciśnienia krwi.15 Celem leczenia przeciwnadciśnieniowego jest uzyskanie skutecznej kontroli SBP tak szybko, jak to możliwe, przy jednoczesnym wywoływaniu niewielkich działań niepożądanych, aby zmniejszyć ryzyko (dalszego) TOD. Przewidywanie dawki wymaganej do osiągnięcia skutecznej kontroli ciśnienia tętniczego u danego pacjenta mogłoby pomóc w osiągnięciu tego celu, a w badaniach na ludziach podjęto wysiłki w celu zidentyfikowania predyktorów odpowiedzi na kilka różnych klas leków przeciwnadciśnieniowych.16-18

W obecnym badaniu koty z wyższym SBP w momencie prezentacji potrzebowały większej dawki amlodypiny, aby obniżyć SBP do akceptowalnego poziomu. Ponadto, obniżenie SBP związane z leczeniem amlodypiną było niezależnie i dodatnio związane zarówno z SBP przed leczeniem, jak i stężeniem amlodypiny w osoczu. Podanie wyższej dawki w mg/kg wiązało się z proporcjonalnie wyższym stężeniem amlodypiny w osoczu. Wyniki te sugerują, że indywidualne różnice w farmakokinetyce amlodypiny u poszczególnych kotów lub stosowanie się do zaleceń właściciela prawdopodobnie nie wyjaśniają dawki wymaganej do osiągnięcia skutecznej kontroli ciśnienia krwi za pomocą amlodypiny u większości kotów. Należy jednak zauważyć, że do tego badania włączono tylko koty z akceptowalną kontrolą i nie można wykluczyć, że przestrzeganie zaleceń odgrywa rolę u kotów, które nie reagują na wyższe dawki, np. koty, które potrzebują dawki 2,5 mg q24h lub potrzebują dodatkowych leków, takich jak benazepril. Ta sama bezpośrednia korelacja pomiędzy stężeniem amlodypiny w osoczu a obniżeniem ciśnienia krwi występuje u ludzi i szczurów.8, 19

BSBP przed leczeniem było niezależnie związane z bezwzględnym obniżeniem ciśnienia krwi w trakcie leczenia przeciwnadciśnieniowego. Można to wyjaśnić stosowanymi protokołami klinicznymi. Podczas gdy u ludzi z nadciśnieniem tętniczym opisano konkretne cele dotyczące ciśnienia krwi w różnych sytuacjach klinicznych,2 celem dla wszystkich kotów włączonych do obecnego badania było SBP wynoszące <160 mmHg. Większy spadek ciśnienia krwi można zatem tłumaczyć wyższym ciśnieniem krwi na początku badania. Jednakże, jest prawdopodobne, że więcej czynników odgrywa tu rolę. W badaniach z udziałem pacjentów opisywano, że odpowiedź ciśnienia krwi na amlodypinę jest większa w przypadku cięższego nadciśnienia.17 Może to wskazywać, że u osób z cięższym nadciśnieniem tętniczym zwiększony opór obwodowy odgrywa większą rolę w patofizjologii nadciśnienia.17 Amlodypina obniża ciśnienie krwi poprzez działanie na komórki mięśni gładkich naczyń, a bezpośrednia korelacja między spadkiem ciśnienia krwi a stężeniem amlodypiny w osoczu może wskazywać, że zwiększony systemowy opór naczyniowy jest (częściowo) odpowiedzialny za podwyższenie ciśnienia krwi u kotów.

Koty, u których konieczne było zwiększenie dawki do 1,25 mg, miały znacząco niższe stężenie potasu w osoczu. Stężenie potasu w osoczu jest regulowane przez układ RAAS i nerki, i istnieje wiele możliwych wyjaśnień dla stwierdzenia niższego stężenia potasu w osoczu u mniej wrażliwych kotów. Jednym z wyjaśnień może być fakt, że większa aktywacja układu RAAS wystąpiła u kotów z Grupy B w porównaniu do kotów z Grupy A. Aktywacja RAAS jest zmienna u kotów z nadciśnieniem,13 a inhibitory ACE wykazują względny brak skuteczności. Sugeruje to, że mechanizmy zależne od reniny, chociaż mogą być zaangażowane, nie są prawdopodobnie główną przyczyną nadciśnienia u kotów. U kotów wymagających stosowania dużych dawek amlodypiny w leczeniu nadciśnienia tętniczego należy zbadać inne możliwe przyczyny nadciśnienia tętniczego związane z niskim stężeniem potasu w osoczu, a jedną z nich jest niereninozależne zwiększenie stężenia aldosteronu w osoczu. Zgłaszana częstość występowania pierwotnego hiperaldosteronizmu u kotów wzrasta,20 prawdopodobnie z powodu większej świadomości istnienia tej choroby. W obecnym badaniu u kotów nie oznaczano stężenia aldosteronu, a badania ultrasonograficzne jamy brzusznej nie były wykonywane rutynowo, dlatego nie jest jasne, czy choroba ta odgrywała istotną rolę. Należy zauważyć, że większość kotów włączonych do tego badania miała współistniejącą CKD. Hipokaliemia jest dość powszechna u kotów z CKD i może być spowodowana zmniejszonym spożyciem lub zwiększoną utratą potasu z moczem.21 Koty z nadciśnieniem tętniczym włączone do tego badania miały porównywalną czynność nerek, a odsetek kotów z CKD i kotów z IRIS CKD w stadium 2 był taki sam w obu grupach (Tabela 1), co sugeruje, że stadium CKD nie miało wpływu na obserwowaną odpowiedź przeciwnadciśnieniową. Inne wyjaśnienie może leżeć w obrębie nerek. Wiele transporterów funkcjonuje jako regulatory równowagi kwasowo-zasadowej, objętości krwi i ciśnienia krwi, a defekty lub zaburzenia w działaniu tych transporterów, spowodowane chorobą nerek lub mutacjami genetycznymi, mogą przyczyniać się do nadciśnienia.22, 23 Obecnie brakuje publikacji na temat genetyki nadciśnienia u kotów.

Żadna z pozostałych zmiennych klinicznych i biochemicznych nie pozwalała przewidzieć wymaganej dawki amlodypiny. Stężenie kreatyniny w osoczu nie różniło się istotnie pomiędzy grupami objętymi tym badaniem i nie funkcjonowało jako predyktor odpowiedzi przeciwnadciśnieniowej. U większości osób z nadciśnieniem tętniczym u ludzi rozpoznaje się nadciśnienie tętnicze samoistne, w przeciwieństwie do kotów, u których w większości przypadków występuje choroba nerek. Obecność CKD znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia nadciśnienia u kota11 , a u większości kotów włączonych do obecnego badania (45/59 kotów w grupie A i 26/41 kotów w grupie B) rozpoznano CKD. U pozostałych kotów stwierdzono nadciśnienie idiopatyczne, ponieważ nie zdiagnozowano u nich żadnej innej choroby podstawowej. Jest jednak możliwe, że część z tych kotów cierpiała na nieazotemiczną CKD. Nie stwierdzono korelacji między stężeniem kreatyniny a odpowiedzią na SBP, w przeciwieństwie do tego, co opisano u ludzi.2 Można to prawdopodobnie wyjaśnić faktem, że populacja kotów jest bardziej jednorodna pod względem funkcji nerek niż populacja ludzka, ponieważ większość kotów z nadciśnieniem cierpi na CKD,1 podczas gdy u ludzi CKD stanowi jedynie mniejszość przypadków nadciśnienia.2 Alternatywnym wyjaśnieniem może być to, że nawykowe picie i dializa przyczyniają się do obciążenia płynami u ludzi, podczas gdy CKD u kota wiąże się z odwodnieniem lub hipowolemią, co prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi.24

Koty, które ostatecznie potrzebowały większej dawki do odpowiedniej kontroli ciśnienia krwi, miały znacząco wyższe ciśnienie krwi w momencie prezentacji, ale obie grupy miały porównywalne SBP po osiągnięciu kontroli normotensyjnej. Ponieważ istniała niezależna korelacja pomiędzy bezwzględnym obniżeniem SBP a stężeniem amlodypiny w osoczu, można by zasugerować, że u kotów z wyższym SBP w momencie prezentacji należy natychmiast rozpocząć podawanie wyższej dawki amlodypiny. W oparciu o związek pomiędzy SBP podczas wizyty z nadciśnieniem a wymaganą dawką, proponowana dawka początkowa dla kotów z SBP ≥200 mmHg wynosiłaby 1,25 mg amlodypiny na dobę. W literaturze istnieją opisy przypadków ciężkiego niedociśnienia tętniczego po przedawkowaniu amlodypiny u ludzi,25 dlatego zaleca się monitorowanie ciśnienia krwi u pacjenta po upływie 1 tygodnia od rozpoczęcia podawania leku. Zależność między stężeniem amlodypiny w osoczu a bezwzględnym obniżeniem SBP nie została zbadana u kota i aby to potwierdzić, należy przeprowadzić badania badające margines bezpieczeństwa amlodypiny oraz badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne (PK/PD).

Badanie to ma szereg ograniczeń. Po pierwsze, koty zostały wybrane do tego badania na podstawie danych uzyskanych w przeszłości, co oznacza, że w przypadku większości uczestników brakowało potencjalnie ważnych informacji klinicznych, takich jak czas ostatniego podania leku, co wykluczało ich uwzględnienie w analizach statystycznych. Oczekuje się jednak, że u kotów objętych tym badaniem stężenia w osoczu osiągnęły już stan stacjonarny, co może oznaczać, że czas ostatniego dawkowania był mniej istotną informacją. Po drugie, u kotów próbki krwi pobierano tylko wtedy, gdy istniały ku temu wskazania kliniczne. Oznacza to, że nie możemy być pewni, czy koty, u których konieczne było zwiększenie dawki z 0,625 do 1,25 mg/dobę, rzeczywiście otrzymywały lek podczas wizyty, podczas której dawka została zwiększona. Jednakże u kotów, które otrzymywały dawkę 1,25 mg/dobę, stężenie amlodypiny we krwi było dwukrotnie wyższe niż u kotów, które otrzymywały dawkę 0,625 mg, a koty, które potrzebowały dawki 1,25 mg do odpowiedniej kontroli ciśnienia krwi, miały również znacznie wyższe ciśnienie krwi przy prezentacji. Sprawia to, że jest mniej prawdopodobne, że stosowanie się do zaleceń było problemem u kotów słabiej reagujących na leczenie. Fakt, że istnieje bezpośrednia zależność między dawką doustną a stężeniem w osoczu, z podwojeniem dawki amlodypiny powodującym podwojenie stężenia w osoczu, wskazuje, że różnice w doustnej biodostępności nie wydają się odgrywać roli we względnej oporności niektórych kotów.

W podsumowaniu, koty, które potrzebują wyższej dawki amlodypiny, aby osiągnąć docelowe SBP <160 mmHg, mają wyższe SBP w momencie rozpoznania nadciśnienia i niższe stężenie potasu w osoczu. Odpowiedź kliniczna, mierzona obniżeniem SBP, jest skorelowana ze stężeniem amlodypiny w osoczu i SBP podczas wizyty nadciśnieniowej. Koty z wyższym ciśnieniem tętniczym przy prezentacji mogą odnieść korzyść z zastosowania wyższej dawki początkowej amlodypiny. Na podstawie danych z tego badania można rozważyć stosowanie dawek 1,25 mg amlodypiny w terapii nadciśnienia systemowego u kotów z SBP ≥200 mmHg w momencie rozpoznania. W przyszłości konieczne jest zbadanie, czy istnieje różnica w mechanizmach patofizjologicznych powodujących nadciśnienie u kotów, które dobrze reagują na leczenie i u kotów, które reagują gorzej.

Dodaj komentarz