WPROWADZENIE
Wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych (ICP) jest ciążową chorobą wątroby charakteryzującą się świądem i cholestazą. Zwykle pojawia się w drugim lub trzecim trymestrze ciąży i ustępuje po porodzie. Po raz pierwszy związek między ciążą a cholestazą został opisany przez Ahlfelda1 w 1883 roku, a następnie przez Eppingera2 w 1937 roku. Jednak dopiero w latach 50. XX wieku zaczęły pojawiać się publikacje szczegółowo opisujące cechy kliniczne tego schorzenia. Zaproponowano różne nazwy tej choroby: żółtaczka późnej ciąży, nawracająca żółtaczka ciążowa lub cholestaza położnicza. Obecnie najczęściej używany jest termin ICD. Pomimo intensywnych badań klinicznych i eksperymentalnych mających na celu poznanie mechanizmów biorących udział w patogenezie ICD, jego patogeneza pozostaje nieznana.
Występowanie
Występowanie ICD różni się w zależności od badanego obszaru geograficznego, od tak niskich wskaźników jak 1-2/10 000 ciąż w Stanach Zjednoczonych, Azji i Australii, do tak wysokich jak 10-200/10 000 ciąż w Europie3,4. 3,4 Różnice te mogą odzwierciedlać różnice w podatności na zachorowanie w różnych grupach etnicznych. Największą częstość występowania stwierdza się w Chile i Boliwii – 5-15% ciąż, zwłaszcza wśród Indian Auracan (24%), a także w Skandynawii i krajach nadbałtyckich (1-2%)4-6. W niektórych krajach, takich jak Szwecja i Chile, opisano nawet wpływ sezonowy, z wyższymi wskaźnikami w listopadzie. Sugeruje to wpływ czynników środowiskowych, które nie są dobrze poznane5,7. ICD występuje u kobiet w każdym wieku, zarówno pierworódek, jak i wieloródek, zwłaszcza w ciążach mnogich, i może nawracać w kolejnych ciążach.
Występuje pewien komponent rodzinny: odnotowano 12-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju choroby u sióstr pacjentów dotkniętych chorobą.8.
PATHOGENY
Etiopatogeneza ICD nie jest jeszcze w pełni wyjaśniona. Rodzinne występowanie choroby oraz zmienna częstość jej występowania w różnych regionach geograficznych zdecydowanie wskazują na interakcję czynników genetycznych i środowiskowych.
Czynniki genetyczne
Za udziałem czynników genetycznych w rozwoju ICD przemawia kilka ugruntowanych zjawisk. Obejmują one wysoką częstość występowania zaburzenia w niektórych grupach etnicznych w Chile i Boliwii,9,10 nawracający charakter zaburzenia8,11 oraz wrażliwość dotkniętych nim kobiet na progesteron (patrz poniżej). Prawidłowe wydzielanie żółci zależy od integralności zestawu systemów transporterów błonowych w hepatocytach i cholangiocytach (tabela 1)6,12,13. W transporcie 3 głównych lipidów żółciowych (kwasów żółciowych, fosfatydylocholiny i cholesterolu) przez błonę kanalików hepatocytów do żółci pośredniczą pompy zależne od adenozynotrójfosforanu (ATP), znane jako transportery kasetowe wiążące ATP (ABC)14 . Dwa główne transportery to ABCB4 (dawniej znany jako gen oporności wielolekowej 3, MDR3), który jest odpowiedzialny za translokację fosfatydylocholiny (głównego fosfolipidu) przez błonę wątrobowo-kanalikową15, oraz pompa transportująca kwasy żółciowe ABCB11 (dawniej znana jako BSEP), która jest głównym systemem kanalikowym biorącym udział w transporcie sprzężonych kwasów żółciowych16 (ryc. 1). Prawie dekadę temu opisano pierwsze mutacje genu ABCB4 w stanie heterozygotycznym w dużej rodzinie spokrewnionej, w której u niektórych kobiet występowały epizody cholestazy w czasie ciąży17,18. Od tego czasu udział genu ABCB4 w patogenezie choroby został potwierdzony w wielu badaniach; opisano ponad 10 heterozygotycznych mutacji u pacjentów z ICD z różnych obszarów geograficznych18,19-24. Badania nie zidentyfikowały żadnego specyficznego wzorca dziedziczenia, ani związków tej jednostki z układem zgodności tkankowej (HLA).
Ryc. 1. Transportery ABC, których funkcja jest dobrze poznana, są pokazane w błonie kanalikowej po lewej stronie. W błonie kanalików po prawej stronie widoczny jest heterodimer ABCG5 i ABCG8. (Zaczerpnięte z Oude Elferink.)
Czynniki hormonalne
– Estrogeny. Są one znaną przyczyną cholestazy zarówno w warunkach klinicznych, jak i doświadczalnych, a ich rola patogenetyczna w ICD jest bardzo prawdopodobna25. ICD występuje głównie w trzecim trymestrze ciąży, kiedy stężenie estrogenów w surowicy jest najwyższe. Ponadto jednostka ta jest częstsza w ciążach bliźniaczych lub mnogich, które wiążą się z wyższymi wartościami krążących estrogenów niż ciąże nie mnogie26. 26 Ponadto wykazano, że cholestaza może być eksperymentalnie wywołana przez podanie estrogenów, głównie etynyloestradiolu, u nieciężarnych kobiet, które wcześniej przebyły ICD podczas emba-27,28. Niektóre pacjentki mogą być bardziej podatne na cholestatyczne działanie estrogenów lub mogą mieć określone genetycznie uwarunkowane defekty metabolizmu estrogenów25.
TABELA I. Transportery zaangażowane w tworzenie żółci pierwotnej
– Progesteron. ICD może być również związane ze zmianami w metabolizmie progesteronu, a podawanie progesteronu może być czynnikiem ryzyka tej choroby29-31. Niektóre genetycznie predysponowane pacjentki z ICD mają podwyższone poziomy siarczanowych metabolitów progesteronu, co może być związane z nasilonym procesem deplecji w wyniku zmienionego metabolizmu. Metabolity te mogą nasycać wątrobowe systemy transporterowe wykorzystywane do żółciowego wydalania tych związków. W jednym z badań wykazano, że doustne podawanie progesteronu (900-1200 mg/dobę) w trzecim trymestrze ciąży wiązało się z podwyższeniem poziomu kwasów żółciowych i aminotransferazy alaninowej (ALT)31. Inne badanie przeprowadzone przez Back i wsp.32 , które objęło 50 Francuzek z ICD, wykazało, że 64% (32 pacjentki) było leczonych doustnym progesteronem w celu zapobiegania przedwczesnemu porodowi. Wyniki tych badań sugerują, że należy unikać leczenia progesteronem u kobiet z ICD w wywiadzie, a lek należy natychmiast odstawić, jeśli cholestaza wystąpi w czasie ciąży.
Czynniki środowiskowe
Niektóre cechy ICD sugerują, że oprócz czynników genetycznych w chorobę musi być zaangażowany jeden lub więcej czynników egzogennych lub środowiskowych. Tak więc, chociaż nawrót ICD jest częstym zjawiskiem u kobiet wielopłodowych (45-70%), nie występuje konsekwentnie30,33. 30,33 Ponadto, chociaż ryzyko nawrotu jest większe u pacjentek, u których choroba wystąpiła w pierwszej ciąży, u niektórych kobiet zaburzenia mogą pojawić się po ciążach bezobjawowych34. 34 Co więcej, kliniczna i biochemiczna ekspresja ICD może ulegać wahaniom w czasie jednej ciąży, a także zmieniać się w kolejnych ciążach. Wreszcie, jak wspomniano, w Szwecji i Finlandii opisano sezonowe wahania zachorowalności na ICD, z większą częstością w miesiącach zimowych7,37, a w ostatnich latach zaobserwowano spadek zachorowalności w Szwecji i Chile7,33.
Inne zaangażowane czynniki
W niedawnym badaniu Reyes i wsp.38 ocenili możliwy wpływ czynników żywieniowych w patofizjologii ICD i opisali niedobór selenu jako możliwy kofaktor w rozwoju tej choroby. Ta sama chilijska grupa opublikowała niedawno pracę opisującą zwiększoną przepuszczalność jelit jako kolejny możliwy czynnik patogenny39 . Autorzy oceniali przepuszczalność jelitową u 20 ciężarnych z ICD, określając wydalanie sacharozy z moczem oraz stosunek laktulozy do amonitolu w moczu po standardowym doustnym przeciążeniu i porównali z 22 kobietami w prawidłowej ciąży i 29 nieciężarnymi. Przepuszczalność jelitowa była istotnie większa u ciężarnych z ICD niż w pozostałych grupach (p
Głównym objawem ICD jest świąd, który może poprzedzać nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych40. Zwykle pojawia się w trzecim trymestrze ciąży, po 30. tygodniu, ale czasami może rozpocząć się wcześniej, już w szóstym tygodniu41,42. 41,42 Świąd dotyczy głównie dłoni i podeszew stóp, chociaż może obejmować tułów, kończyny, powieki, a nawet, w ciężkich przypadkach, jamę ustną. Nasila się również w nocy, pogarszając jakość snu. Rzadko występują bóle brzucha w prawym podżebrzu, nudności i wymioty. Podobnie, encefalopatia i inne stygmaty niewydolności wątroby są nietypowe i ich obecność powinna ostrzegać przed innymi przyczynami choroby wątroby. Badanie fizykalne jest niespecyficzne, ale czasami może wykazywać zmiany drapiące spowodowane świądem. Żółtaczka występuje w 10-15% przypadków30 , pojawia się około 2 tygodnie po wystąpieniu świądu i ustępuje szybko w ciągu 1-40 dni po porodzie. Izolowana żółtaczka bez świądu jest rzadka i należy niezwłocznie wykluczyć inne przyczyny.
Dane laboratoryjne
Stężenie całkowitego kwasu żółciowego w surowicy na czczo – mierzone metodą enzymatyczną – jest zwiększone w ICD w porównaniu ze stężeniem stwierdzanym u kobiety z prawidłową ciążą lub niebędącej w ciąży (> 10 µmol/l) i może być pierwszą i jedyną nieprawidłowością laboratoryjną32,33,43. Kwas cholowy jest bardziej zwiększony niż inne kwasy chenodeoksycholowe, co prowadzi do zwiększonego stosunku kwasu cholowego do kwasu chenodeoksycholowego w porównaniu do stwierdzonego u kobiet w ciąży bez ICD44. W rzeczywistości najbardziej czułymi czynnikami prognostycznymi przed wystąpieniem objawów są zwiększona wartość kwasu cholowego w surowicy lub stosunek kwasu cholowego do kwasu chinodezoksycholowego > 145. Inne niespecyficzne wyniki badań laboratoryjnych to zmiany odzwierciedlające cholestazę. Bilirubina całkowita jest umiarkowanie podwyższona (46). W takim przypadku należy rozważyć diagnostykę różnicową z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby lub niedokrwiennym zapaleniem wątroby wtórnym do ostrego zespołu Budda-Chiariego. Wreszcie, czas protrombinowy, choć zwykle prawidłowy, może być zmieniony przez niedobór witaminy K z powodu cholestazy lub stosowania chelatorów kwasów żółciowych, takich jak cholestyramina47.
DIAGNOZA
Większość kobiet jest diagnozowana w drugim lub trzecim trymestrze ciąży. Rozpoznanie ICD opiera się na obecności świądu związanego z podwyższonym poziomem kwasów żółciowych (> 10 µmol/l) i/lub transaminaz oraz braku chorób mogących wywoływać podobne objawy. Charakterystyczny objaw świądu pomaga odróżnić ICD od innych rodzajów chorób wątroby, które mogą wykazywać podobne dane laboratoryjne (np. zespół HELLP lub stan przedrzucawkowy). Ponadto, całkowite ustąpienie świądu i zmian biochemicznych po porodzie jest kluczowe dla ustalenia rozpoznania ICD. USG jamy brzusznej ujawnia prawidłowy miąższ wątroby i nieposzerzone przewody żółciowe. Biopsja wątroby jest konieczna tylko w wyjątkowych przypadkach w celu potwierdzenia diagnozy. Najczęstszym objawem histopatologicznym jest obecność barwnika żółciowego w hepatocytach i kanalikach, zwłaszcza w obszarze centrolobularycznym, z niewielkim naciekiem zapalnym w przestrzeniach wrotnych i hiperplazją komórek Küpffera.
Diagnostyka różnicowa powinna być przeprowadzona szczególnie w przypadku ostrego wirusowego i polekowego zapalenia wątroby z komponentem cholestatycznym. W przypadkach bez żółtaczki należy wykluczyć inne przyczyny pierwotnego świądu skóry, takie jak opryszczka ciążowa, liszajec opryszczkowaty, grudkowe zapalenie skóry w ciąży i świądowe zapalenie mieszków włosowych, i skonsultować się z dermatologiem48.
Prognoza matczyna
Silenie świądu i zmiany biochemiczne mogą się różnić w ostatnich tygodniach ciąży. Jeśli cholestaza jest ciężka, może wystąpić steatorrhoea, co prowadzi do niedoboru witaminy K z powodu złego wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Może się to nasilić po podaniu żywic anionowymiennych, takich jak cholestyramina. Jest to ważne ze względu na ryzyko krwotoku poporodowego i konieczność wyrównania hipoprotrombinemii. Rokowanie matczyne w ICD jest dobre. Świąd poprawia się bezpośrednio po porodzie i zwykle ustępuje całkowicie w ciągu kilku dni, choć wyjątkowo może utrzymywać się jeszcze przez kilka tygodni. Zmiany biochemiczne również wracają do normy w czasie krótszym niż miesiąc po porodzie35,36. 35,36 ICD nie stanowi przeciwwskazania do karmienia piersią. U matek, które przebyły ICD, w 60-70% przypadków może dojść do nawrotu cholestazy o różnym nasileniu w kolejnych ciążach. Ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej z powodu kamicy cholesterolowej jest 2-7 razy większe.3,5,49
. Dotychczas uważano, że poza tymi związkami ICD nie powoduje żadnych istotnych następstw w zakresie wątroby i dróg żółciowych u matki. Jednak bardzo niedawno opublikowano pracę, która podważa to przekonanie. Ropponen i wsp.50 oceniali w retrospektywnym badaniu typu case-control ryzyko chorób wątroby i dróg żółciowych w kohorcie 21 008 kobiet; 10 504 z wywiadem ICD w latach 1972 i 2000 (przypadki) i 10 504 z prawidłowym przebiegiem ciąży (kontrole). Wyniki badania wykazały istotnie częstsze występowanie niealkoholowej marskości wątroby, kamicy żółciowej, zapalenia pęcherzyka żółciowego i niealkoholowego zapalenia trzustki u kobiet z ICD w porównaniu z grupą kontrolną. Autorzy konkludują, że część pacjentów z ICD jest zagrożona rozwojem marskości wątroby i innych poważnych chorób przewlekłych, co wymaga monitorowania ich przebiegu. Podawanie doustnych środków antykoncepcyjnych kobietom z ICD w wywiadzie, chociaż może powodować świąd, rzadko powoduje nawrót cholestazy, dlatego po normalizacji profilu wątrobowego można rozpocząć antykoncepcję estrogenową w małej dawce. Konieczne są jednak kontrolne badania czynności wątroby po 3-6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia.
Rokowanie dla płodu
W przeciwieństwie do korzystnego rokowania dla matki, ICD niesie ze sobą znaczne ryzyko dla płodu5,32. Głównymi powikłaniami są wcześniactwo, zaburzenia płodowe, zabarwienie smółką płynu owodniowego i śmierć wewnątrzmaciczna. Częstość występowania wcześniactwa różni się znacznie w różnych badaniach (6-60%) i może częściowo odzwierciedlać wysoki odsetek ciąż mnogich obserwowanych u kobiet z ICD32 . W serii 61 dzieci urodzonych przez matki z ICD51, częstość występowania wcześniactwa wynosiła 100% w ciążach mnogich i 41% w ciążach nie mnogich. Troje niemowląt (5%) zmarło. Ryzyko wcześniactwa wydaje się być odwrotnie proporcjonalne do wieku ciążowego i początku świądu. Poród martwego płodu rzadko występuje przed ostatnim miesiącem ciąży51, a częstość jego występowania jest mniejsza w badaniach (0,4-1,6% przypadków)5,32,43,52. Przyczyna tego zjawiska nie jest znana i nie ma związku z nasileniem objawów matczynych, tradycyjnymi oznakami niedotlenienia wewnątrzmacicznego czy przewlekłej malperfuzji łożyska, ponieważ masa ciała noworodków jest zgodna z ich wiekiem ciążowym7. Nie ma idealnej metody nadzoru płodu w ICD. Niektórzy położnicy zalecają testy niestresowe lub monitorowanie biofizyczne. Nie ma jednak dowodów na to, że można rzeczywiście przewidzieć ryzyko urodzenia martwego płodu40,53. Sugerowano hipotetyczną przydatność pomiaru całkowitego stężenia kwasów żółciowych w surowicy do obserwacji płodu w ICD52,54. W badaniu obejmującym 693 kobiety z ICD prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań płodowych (zdefiniowanych jako poród przedwczesny, incydenty asfiksji, zabarwienie smółką płynu owodniowego, łożyska i błon płodowych) było bezpośrednio związane ze stężeniem kwasów żółciowych, nawet po uwzględnieniu innych czynników ryzyka52. W tym badaniu powikłania płodowe obserwowano dopiero przy wartościach kwasów żółciowych wynoszących µ 40 µmol/l. Konieczna jest jednak walidacja tych wyników, aby określić bezpieczeństwo tego punktu odcięcia. Co więcej, nawet w laboratoriach referencyjnych oznaczenie to może trwać kilka dni, co czyni je niepraktycznym narzędziem do natychmiastowej stratyfikacji ryzyka.
LECZENIELeczenie farmakologiczne
W leczeniu ICD stosowano wiele leków. Celem leczenia farmakologicznego jest zmniejszenie dolegliwości matczynych (zwłaszcza świądu) oraz zapobieganie powikłaniom zarówno u matki, jak i u płodu. Idealne leczenie powinno osiągnąć korzystne efekty wcześnie (1-2 tygodnie), ponieważ w większości przypadków choroba zaczyna się późno w ciąży, i nie powinno mieć szkodliwego wpływu ani na matkę, ani na noworodka. Jak dotąd żaden lek nie spełnia wszystkich tych wymagań. Stosowanie leków przeciwhistaminowych (np. hydroksyzyny) i benzodiazepin w leczeniu świądu przynosi niewielką ulgę objawową, nie poprawia zmian biochemicznych i nie zmienia rokowania dla płodu. Ponadto, leki przeciwhistaminowe mogą nasilać zaburzenia oddychania u wcześniaków. Niskie dawki fenobarbitalu (2-5 mg/kg) poprawiają nasilenie świądu u 50% chorych, ale jego wpływ na biochemiczne parametry cholestazy jest zmienny4,5,55. Deksametazon hamuje produkcję estrogenów płodowo-łożyskowych, a jedno z badań wykazało, że podawanie 12 mg/dobę przez tydzień zmniejszyło świąd i obniżyło stężenie kwasów żółciowych w osoczu. Wyniki te nie zostały jednak powtórzone w innych badaniach56,57. W nowszym badaniu kontrolowanym58 deksametazon nie poprawił świądu ani wartości ALT i był mniej skuteczny niż kwas ursodezoksycholowy (UDCA) w zmniejszaniu stężenia bilirubiny i kwasów żółciowych. Cholestyramina (8-16 g/dobę) jest żywicą anionowymienną, która wiąże się z kwasami żółciowymi w jelicie, zmniejszając ich wchłanianie w jelicie krętym i zwiększając ich wydalanie z kałem. Leczenie należy rozpocząć od małych dawek, które należy stopniowo zwiększać. Dostępne dowody wskazują, że chociaż zmniejsza świąd u matki, jego działanie jest ograniczone i nie poprawia parametrów biochemicznych ani wyników płodu5,59. 5,59 Ponadto cholestyramina może pogarszać rokowanie u matki i płodu, ponieważ powoduje stłuszczenie wątroby, nasilając niedobór witaminy K, z następowym ryzykiem koagulopatii, a w niektórych przypadkach krwotoku mózgowego u płodu. Dlatego przy długotrwałym podawaniu należy monitorować krzepliwość u matki, a w razie potrzeby podawać witaminę K pozajelitowo. Jak omówiono poniżej, kontrolowane badanie wykazało, że jego skuteczność jest mniejsza niż skuteczność UDCA. Skuteczność prekursora glutationu – S-adenozylo-metioniny (SAMe) jest kontrowersyjna41,42. 41,42 Początkowe badania, w których wykazano, że odwraca cholestazę indukowaną estrogenami w modelach szczurzych, doprowadziły do jej stosowania u ludzi. Jego mechanizm działania polega na zmniejszeniu hamowania przepływu żółci przez etynyloestradiol i zwiększeniu siarczanowania kwasów żółciowych w celu detoksykacji. We wstępnej niekontrolowanej serii 18 kobiet z ICD było leczonych przez 20 dni SAMe (800 mg/dzień dożylnie), co spowodowało poprawę kliniczną i biochemiczną61 . Jednak niektóre późniejsze badania, w tym małe kontrolowane badanie z udziałem 18 pacjentów62 , nie powtórzyły tych wyników. W kontrolowanym badaniu porównującym SAMe z UDCA stwierdzono, że oba są równie skuteczne w zmniejszaniu świądu, ale UDCA jest znacznie skuteczniejszy w poprawie stężenia kwasów żółciowych i innych testów biochemicznych wątroby63. UDCA jest trzeciorzędowym kwasem żółciowym, który modyfikuje skład kwasów żółciowych, zastępując kwas litocholowy, który jest umiarkowanie cytotoksyczny dla błony hepatocytów, oraz zmniejszając wychwyt kwasu cholowego i chenodeoksycholowego. Ponadto UDCA zwiększa przepływ żółci i był stosowany w celu złagodzenia świądu i poprawy testów wątrobowych w przewlekłych chorobach cholestatycznych, takich jak pierwotna żółciowa marskość wątroby. Wstępne badania w ICD, jak również badania kontrolowane, wykazały, że UDCA poprawia świąd i parametry biochemiczne bez negatywnych skutków dla matki lub dziecka28,62. Ostatnie badanie obejmowało 84 pacjentów z objawami, którzy byli randomizowani do otrzymywania UDCA (8-10 mg/kg/dobę) lub cholestyraminy (8 g/dobę) przez 14 dni64. Początek świądu wystąpił w około 31-32 tygodniu ciąży, a leczenie rozpoczęto w około 34 tygodniu ciąży. W grupie otrzymującej UDCA stwierdzono istotnie większą poprawę w zakresie świądu oraz większe obniżenie poziomu transaminaz i kwasów żółciowych w surowicy. Ponadto niemowlęta w grupie matek otrzymujących UDCA istotnie częściej rodziły się o czasie. W grupie leczonej UDCA nie wystąpiły żadne działania niepożądane, podczas gdy u 12 pacjentów w grupie leczonej cholestyraminą wystąpiły działania niepożądane (zwłaszcza nudności). W drugim badaniu58 porównywano skuteczność UDCA z placebo i desametaksonem. Do badania włączono 130 pacjentów z ICD, których randomizowano do otrzymywania UDCA (1 g/dobę przez 3 tygodnie) lub deksametazonu (12 mg/dobę przez 1 tydzień i placebo w 2 i 3 tygodniu), lub placebo przez 3 tygodnie. Stosowanie UDCA wiązało się z poprawą niektórych parametrów biochemicznych (ALT, bilirubina), niezależnie od stopnia zaawansowania choroby, natomiast poprawę świądu i wyraźne obniżenie stężenia kwasów żółciowych w surowicy obserwowano tylko u chorych z ciężką postacią ICD (stężenie kwasów żółciowych µ 40 µmol/l przy włączeniu do badania). Wreszcie, trzecia praca dostarczyła informacji na temat okołoporodowych i długoterminowych wyników związanych z leczeniem UDCA65; 32 pacjentki, które były leczone UDCA (15 mg/kg/dobę) przez co najmniej 3 tygodnie przed porodem, były obserwowane przez 12-letni okres obserwacji i porównane z 16 historycznymi kontrolami, które nie otrzymywały UDCA. Leczenie UDCA było związane z poprawą świądu, niższymi wartościami bilirubiny, ALT i soli żółciowych, wyższą masą urodzeniową i wyższym odsetkiem porodów terminowych; 26 dzieci, których matki otrzymywały UDCA, zostało ponownie zbadanych po 1 i 12 latach obserwacji i wszystkie były zdrowe. Inne metody leczenia stosowane w małych grupach pacjentów, takie jak węgiel drzewny, światło ultrafioletowe i miejscowe emolienty, mają niepewną skuteczność.
Postępowanie położnicze
Głównym celem położników i pacjentów jest pomyślne ukończenie ciąży. Rokowanie dla płodu jest lepsze dzięki wczesnej diagnozie i odpowiedniemu postępowaniu. Obejmuje to ścisłe monitorowanie płodu, indukcję porodu po osiągnięciu dojrzałości płuc płodu oraz podawanie leków obniżających poziom kwasów żółciowych. Jedno z badań wykazało, że śmiertelność okołoporodowa w przypadku agresywnego postępowania jest niższa w porównaniu z postępowaniem rutynowym66. Decyzja o przerwaniu ciąży musi być podjęta z uwzględnieniem ryzyka wcześniactwa związanego z wczesnym porodem oraz ryzyka śmierci wewnątrzmacicznej. Termin porodu powinien być uzależniony od objawów występujących u pacjentki (głównie świądu), wieku ciążowego i stanu szyjki macicy53,67. U większości pacjentek idealny czas na poród szacuje się na około 38 tydzień. Jednakże, gdy cholestaza jest ciężka (szczególnie jeśli występuje żółtaczka), należy rozważyć indukcję porodu w 36 tygodniu, jeśli osiągnięto dojrzałość płucną lub gdy tylko zostanie ona osiągnięta5. Wspomniano już, że może wystąpić nagła śmierć płodu, a ryzyko jej wystąpienia jest trudne do przewidzenia przy zastosowaniu konwencjonalnego monitorowania5,43.