Is aortopathy in bicuspid aortic valve disease aortic defect or a result of abnormal hemodynamics? A critical reappraisal of a one-sided argument

Podsumowanie

Pomimo istnienia wystarczających dowodów na to, że dwupłatkowa zastawka aortalna (BAV) jest zaburzeniem dziedzicznym, istnieją duże kontrowersje dotyczące patogenezy poszerzenia proksymalnej części aorty. Pierwszym wyjaśnieniem aortopatii BAV była teoria hemodynamiczna. W ostatniej dekadzie coraz większą popularność zdobywa jednak teoria genetyczna, którą obecnie można uznać za wyraźnie dominującą. Powszechne przekonanie, że choroba BAV jest wrodzonym zaburzeniem tkanki łącznej naczyń, doprowadziło do bardziej agresywnych zaleceń dotyczących leczenia proksymalnej aorty u takich pacjentów, zbliżając się do zaleceń dotyczących postępowania z aortą u pacjentów z zespołem Marfana. Pojawiają się dowody, że „klinicznie prawidłowa” BAV wiąże się z nieprawidłowymi wzorcami przepływu i asymetrycznie zwiększonym naprężeniem ściany w aorcie proksymalnej. Ostatnie badania in vitro i in vivo nad funkcją BAV zapewniają unikalny hemodynamiczny wgląd w różne fenotypy choroby BAV i asymetrię odpowiadającej jej aortopatii, nawet w obecności „klinicznie prawidłowej” BAV. Z drugiej strony, istnieje podgrupa młodych mężczyzn z BAV i fenotypem rozstrzeni korzenia, którzy mogą prezentować dominującą genetyczną postać choroby BAV. W obliczu tych ważnych odkryć uważamy, że krytyczny przegląd tego problemu klinicznego jest aktualny i właściwy, ponieważ dominująca teoria aortopatii BAV niewątpliwie wpływa na podejście chirurgiczne do tej częstej jednostki klinicznej. Dokładna analiza najnowszej literatury wskazuje na rosnącą liczbę dowodów wspierających hemodynamiczną teorię aortopatii u pacjentów z chorobą BAV. Dane z ostatnich badań wymagają przewartościowania naszego zdecydowanego poparcia dla teorii genetycznej i zobowiązują nas do uznania, że hemodynamika odgrywa ważną rolę w rozwoju tego procesu chorobowego. Biorąc pod uwagę znaczną heterogenność choroby BAV, konieczne są dalsze badania w celu dokładniejszego określenia, która teoria jest „prawidłowa” dla wyjaśnienia oczywiście różnych typów aortopatii związanej z BAV.

1 Wstęp

Dwudzielna zastawka aortalna (BAV) jest najczęstszą wadą wrodzoną ludzkiego serca, występującą u około 1-2% populacji ogólnej. Szacuje się, że dwupłatkowa morfologia doprowadzi do strukturalnych problemów z zastawką aortalną (zwężenie lub niedomykalność) u wszystkich pacjentów, którzy żyją wystarczająco długo, aby je ujawnić. Choroba BAV jest przyczyną większej zachorowalności i śmiertelności niż wszystkie inne wrodzone choroby serca razem wzięte. Wykazano, że mutacje w genie NOTCH1 są związane z rozwojem BAV.

W przypadku osób z BAV wymiary proksymalnej aorty (zwłaszcza rurowej aorty wstępującej) są znacznie większe niż u osób z trójdzielną zastawką aortalną, nawet przy braku istotnych zastawkowych zaburzeń hemodynamicznych. Zostało to empirycznie powiązane ze zwiększonym ryzykiem ostrych powikłań aortalnych u pacjentów z BAV. Pomimo istnienia wystarczających dowodów na to, że BAV jest chorobą dziedziczną (autosomalnie dominującą z niepełną penetracją), istnieją duże kontrowersje dotyczące patogenezy poszerzenia proksymalnej części aorty. Dwie główne teorie wyjaśniające zjawisko aortopatii w chorobie BAV to: (1) teoria genetyczna, według której obecność kruchości ściany aorty jest konsekwencją wspólnej wady rozwojowej obejmującej zastawkę aortalną i ścianę aorty; (2) teoria hemodynamiczna, według której nieprawidłowe obciążenie hemodynamiczne ściany aorty wywołane ekscentrycznym przepływem turbulentnym przez zastawkę dwudzielną prowadzi do następowej aortopatii.

Ale teoria hemodynamiczna była pierwszym wyjaśnieniem aortopatii BAV, teoria genetyczna zyskała na popularności w ciągu ostatniej dekady i obecnie może być postrzegana jako wyraźnie dominująca. W literaturze kardiochirurgicznej i kardiologicznej coraz więcej badań klinicznych i z zakresu nauk podstawowych koncentruje się na aortopatii BAV. Powszechne przekonanie, że choroba BAV jest wrodzonym zaburzeniem tkanki łącznej naczyń, doprowadziło do bardziej agresywnych zaleceń dotyczących leczenia proksymalnej aorty u takich pacjentów, zbliżając się do zaleceń dotyczących postępowania z aortą u pacjentów z zespołem Marfana. Jednak agresywna strategia leczenia chirurgicznego aortopatii w chorobie BAV została zakwestionowana przez niektórych .

W obliczu ostatnich ważnych ustaleń in vitro i in vivo dotyczących funkcji BAV , uznaliśmy za konieczne ponowne zajęcie się kwestią patogenezy aortopatii związanej z BAV. Uważamy, że krytyczny przegląd tego problemu klinicznego jest aktualny i właściwy, ponieważ dominująca teoria BAV-aortopatii niewątpliwie wpływa na podejście chirurgiczne do tej powszechnej jednostki klinicznej.

Systematyczne wyszukiwanie w bazie danych PubMed artykułów w języku angielskim zostało przeprowadzone przy użyciu nagłówków tematycznych „BAV aortopatia”, „BAV i aorta wstępująca”, „BAV i tętniak aorty” oraz „BAV i powikłania aortalne”. Publikacje zostały również zidentyfikowane na podstawie odniesień do odnalezionych artykułów. W wyniku tego wyszukiwania uzyskano 196 publikacji, z których wszystkie zostały indywidualnie zweryfikowane w celu określenia ich adekwatności. W sumie 49 artykułów uznano za metodologicznie prawidłowe i odpowiednie do tego przeglądu, po wykluczeniu powielonych danych, opisów przypadków, serii przypadków o ograniczonej liczbie (tj. obejmujących mniej niż 15 osób) i badań kontrolnych o ograniczonym okresie obserwacji (tj, średni czas obserwacji mniejszy niż 5 lat).

2 Losy aorty proksymalnej u pacjentów z BAV po izolowanej wymianie zastawki aortalnej

Zgodnie z genetyczną teorią aortopatii BAV, poszerzenie aorty proksymalnej postępowałoby po izolowanej operacji wymiany zastawki aortalnej (AVR) i prowadziło do poważnych powikłań naczyniowych (tj. rozwarstwienia lub pęknięcia aorty) u znacznej części takich pacjentów. Taka sytuacja występuje na ogół u chorych z zespołem Marfana i innymi wrodzonymi chorobami tkanki łącznej. Pierwsze pytanie brzmi zatem: czy naprawdę wiemy, co dzieje się z proksymalną aortą podczas długoterminowej obserwacji po izolowanej AVR u pacjentów z BAV? Biorąc pod uwagę dużą częstość występowania choroby BAV w populacji ogólnej, istnieje znaczny niedostatek danych na temat długoterminowych wyników po izolowanej AVR u takich pacjentów. Dokonaliśmy dokładnego przeglądu literatury i udało nam się zidentyfikować tylko trzy metodologicznie uzasadnione badania dotyczące tego tematu. Odpowiednie wyniki i wnioski są bardzo kontrowersyjne, od dość łagodnego przebiegu długoterminowego (jedna reoperacja z powodu tętniaka aorty w podgrupie 252 pacjentów z BAV obserwowanych przez 8,9 ± 6,3 roku) w publikacji Golanda i wsp. do wyraźnie niekorzystnego przebiegu pooperacyjnego (osiem późnych zdarzeń aortalnych i siedem nagłych zgonów w podgrupie 50 pacjentów z BAV obserwowanych przez 19,5 ± 3,9 roku) w badaniu Russo i wsp. Jednak to ostatnie badanie obejmowało niewielką kohortę pacjentów z BAV o dość nietypowej charakterystyce: u żadnego pacjenta nie stwierdzono poszerzenia aorty proksymalnej w momencie operacji i u żadnego pacjenta nie stwierdzono nadciśnienia tętniczego w wywiadzie przedoperacyjnym. Łączna analiza wyników tych trzech badań wskazuje, że u około 5-30% pacjentów z BAV mogą wystąpić późne incydenty aortalne 10-20 lat po operacji izolowanej AVR (tab. 1). Jednak częstość występowania udokumentowanego rozwarstwienia lub pęknięcia aorty była znacznie niska w tych badaniach – tylko sześć zdarzeń na 5288 skumulowanych pacjento-lat. Chociaż dokładny wskaźnik powikłań aortalnych u pacjentów z zespołem Marfana jest obecnie nieznany, szacowany wskaźnik z panelu ekspertów jest z pewnością znacznie wyższy niż ten obserwowany w naszym przeglądzie literatury BAV . Niska częstość występowania ostrych zdarzeń aortalnych w chorobie BAV została również zgłoszona przez innych autorów. Ostatnie badanie przeprowadzone w społeczności przez Michelena i współpracowników udokumentowało doskonałą przeżywalność i brak rozwarstwienia aorty w 20-letnim okresie obserwacji u pacjentów z BAV bez istotnej dysfunkcji zastawki aortalnej . Co więcej, tak duża zmienność w częstości występowania późnych zdarzeń aortalnych (tj., 5-30% w ciągu średnio 13 lat) może wskazywać na istotne różnice w charakterystyce pacjentów między badaniami.

Powyższe informacje prowadzą do drugiego ważnego pytania – czy istnieją predyktory późnych zdarzeń aortalnych u pacjentów z BAV po izolowanej AVR? Niestety, również to pytanie nie zostało odpowiednio ocenione w piśmiennictwie. Intuicyjnie, większe wymiary aorty wstępującej w momencie operacji zastawki aortalnej (tj. ≥45 mm) mogą być związane ze zwiększonym odsetkiem późnych zdarzeń aortalnych, co postulują Borger i wsp. Jednak to z kolei rodzi kolejne pytanie: czy łagodnie lub umiarkowanie poszerzona aorta wstępująca w chorobie BAV zachowuje się inaczej niż aorta wstępująca o porównywalnych wymiarach u pacjenta z trójdzielną zastawką aortalną (TAV) po AVR? Według naszej najlepszej wiedzy takie badanie nie zostało jeszcze przeprowadzone. Andrus i wsp. w swoim badaniu obserwacyjnym analizowali naturalny przebieg tętniaków aorty wstępującej po AVR. Jednak tylko połowa pacjentów miała wyjściową średnicę aorty wstępującej powyżej 3,5 cm, a tylko 13% (24/187 pacjentów) miało w tym badaniu wrodzoną wadę zastawki aortalnej. We wspomnianym badaniu nie udało się zidentyfikować żadnych cech klinicznych ani zastawkowych, które prognozowałyby postępujące poszerzenie aorty wstępującej. Davies i wsp. przedstawili ostatnio doniesienia na temat charakteru przebiegu tętniaków aorty wstępującej w przypadku niewymienionej BAV w porównaniu z TAV . Wszystkie niekorzystne zdarzenia aortalne (tj. pęknięcie, rozwarstwienie i zgon) występowały z podobną częstością i przy podobnych średnicach aorty w obu grupach (tj. BAV vs TAV) w tym badaniu. Ponadto autorzy byli w stanie wyraźnie wykazać silny związek między niekorzystnymi zdarzeniami aortalnymi a obecnością zwężenia zastawki aortalnej w podgrupie BAV .

Na podstawie powyższych informacji można stwierdzić, że dostępne dane nie są wystarczające do wyjaśnienia historii naturalnej proksymalnej aorty po AVR u pacjentów z BAV. Częstość występowania późnych zdarzeń aortalnych w cytowanych powyżej badaniach wydaje się być znacznie mniejsza niż można by się spodziewać w przypadku chorób tkanki łącznej (np, zespół Marfana).

3 Choroba BAV a zespół Marfana

Jednym z głównych argumentów zwolenników genetycznej teorii aortopatii BAV było częste stwierdzenie histologiczne torbielowatego zwyrodnienia przyśrodkowego w ścianie aorty wstępującej u pacjentów z BAV, podobnego do obserwowanego w aortach Marfana . Jednak podobne zmiany przyśrodkowe wykazano również w poszerzeniu i/lub rozwarstwieniu aorty niezależnie od etiologii, co wskazuje na niespecyficzny charakter torbielowatego zwyrodnienia przyśrodkowego. Ponadto, ostatnie badania biomolekularne wykazały pewne istotne różnice we wzorze ekspresji białek macierzy zewnątrzkomórkowej w aortach BAV w porównaniu z aortami Marfana. W przeciwieństwie do aorty Marfana, stwierdzono, że reakcja przebudowy tkanki (tj. ekspresja fibronektyny, tenascyny oraz kolagenów typu I i III) jest asymetrycznie rozłożona w wypukłości w stosunku do wklęsłości aorty BAV. This asymmetric pattern in the extracellular matrix protein expression in BAV aortas has been hypothesized to be the result of aortic wall stress-induced vascular remodeling , lending more credence to the hemodynamic theory of BAV-associated aortopathy.

The second purported similarity between BAV disease and Marfan syndrome has been the observed involvement of the pulmonary artery in the dilatation process . Ponieważ tętnica płucna ma takie samo pochodzenie embriologiczne jak aorta, podobne zmiany histologiczne i poszerzenie tętnicy płucnej w chorobie BAV byłyby mocnym dowodem na genetyczne pochodzenie aortopatii BAV. Jednakże nowsze badania i dogłębna analiza biomolekularna przeprowadzona przez Schmida i współpracowników przekonująco wykazały, że główna tętnica płucna nie jest patologicznie zaangażowana w chorobę BAV. Co więcej, tętniak tętnicy płucnej w chorobie BAV występuje niezwykle rzadko, w przeciwieństwie do zespołu Marfana.

Co więcej, analiza echokardiograficzna przeprowadzona przez Beroukhima i współpracowników wykazała inny anatomiczny wzór poszerzenia aorty u dzieci z BAV w porównaniu z zespołem Marfana. Dzieci z BAV miały istotnie większe wymiary aorty na wielu poziomach aorty wstępującej, podczas gdy dzieci z zespołem Marfana miały bardziej ogniskowe poszerzenie w zatokach Valsalvy. Autorzy podkreślili ryzyko wspólnego badania tych dwóch grup pacjentów.

W podsumowaniu, istnieje kilka istotnych różnic klinicznych i histologicznych między pacjentami z BAV i Marfan, co prowadzi do wniosku, że rzekome podobieństwa między tymi dwiema grupami nie powinny być używane jako argument na poparcie genetycznej teorii aortopatii BAV.

4 Funkcjonowanie „klinicznie normalnego” BAV

Są pojawiające się dowody na to, że „klinicznie normalny” BAV (tj, bez gradientu ciśnienia przezzastawkowego lub istotnej niewydolności) jest związana z nieprawidłowymi wzorcami przepływu i asymetrycznie zwiększonym naprężeniem ściany w proksymalnej aorcie. Pionierski wkład Robicsek i współpracowników wykazał doświadczalnie, że „klinicznie normalna” BAV jest morfologicznie zwężona i wytwarza ekscentryczny turbulentny przepływ przezzastawkowy, który powoduje asymetryczny rozkład naprężeń w aorcie wstępującej. Ostatnio zostało to poparte przez analizę in vivo przezzastawkowego przepływu krwi u pacjentów z BAV przy użyciu wyrafinowanego czterowymiarowego rezonansu magnetycznego. Hope i współpracownicy wykazali zagnieżdżony spiralny przepływ skurczowy w aorcie wstępującej u pacjentów z BAV, w tym u tych bez tętniaka aorty wstępującej lub zwężenia zastawki aortalnej. Ponadto, autorzy byli w stanie przekonująco wykazać dwa różne wzory zagnieżdżonego spiralnego przepływu, które są unikalne dla dwóch najczęstszych typów fuzji cusp u pacjentów z BAV . Najczęstszy wzór fuzji prawego i lewego ciałka wieńcowego generował prawostronny ekscentryczny strumień przepływu, co z kolei może skutkować większymi wymiarami korzenia aorty, które są powszechnie obserwowane u pacjentów z BAV. Lewostronny ekscentryczny strumień przepływu, który zaobserwowano u pacjentów z rzadziej występującą fuzją prawego, pozawieńcowego kusp, może wyjaśniać zwiększone wymiary łuku aorty w tej podgrupie pacjentów z BAV . Te badania reologiczne zapewniają unikalny hemodynamiczny wgląd w różne fenotypy choroby BAV i asymetrię odpowiadającej im aortopatii, nawet w obecności „klinicznie normalnego” BAV, i zostaną omówione bardziej szczegółowo w kolejnych punktach.

5 Asymetryczny wzór aortopatii w chorobie BAV

Rozszerzenie rurowej aorty wstępującej u pacjentów z chorobą BAV ma typową asymetryczną konfigurację na wypukłości naczynia, jak wykazano w retrospektywnej analizie angiogramów aorty przeprowadzonej przez Bauera i wsp. Asymetryczne zajęcie aorty wstępującej jest znane wszystkim klinicystom, którzy rutynowo leczą pacjentów z BAV, i zostało potwierdzone przez serię kolejnych badań biomolekularnych przeprowadzonych przez Cotrufo i współpracowników. Autorzy ci byli w stanie przekonująco wykazać w kilku badaniach asymetryczny przestrzenny wzór ekspresji białek macierzy zewnątrzkomórkowej i zmian komórek mięśni gładkich w wypukłości w stosunku do wklęsłości poszerzonej aorty wstępującej u pacjentów z BAV. Ponadto, ten asymetryczny wzór zmian macierzy pozakomórkowej został wykazany dla niedorozwężonych aort wstępujących u pacjentów z BAV .

Znana częstość występowania w BAV typu fuzji prawego i lewego koniuszka wieńcowego, plus wspomniane wyżej wyniki badań reologicznych i dane in vitro o ekscentrycznym rozkładzie naprężeń w ścianie, stanowią wsparcie dla hemodynamicznego wyjaśnienia obserwowanej asymetrii aortopatii BAV (tj. remodelingu naczyniowego wywołanego przepływem). Izolowany defekt genetyczny, jak przypuszcza się w genetycznej teorii aortopatii BAV, byłby mniej prawdopodobnym skutkiem tak zlokalizowanych wyników.

6 Fenotypy w chorobie BAV

Heterogenna natura choroby BAV została uznana przez wielu badaczy i podjęto próby stratyfikacji najczęstszych form anatomiczno-klinicznych. Obserwowany klinicznie związek pomiędzy specyficzną morfologią zastawki dwudzielnej i towarzyszącymi jej zmianami w aorcie proksymalnej doprowadził do powstania kilku klasyfikacji fenotypowych, które uwzględniają zarówno anatomię zastawki, jak i aorty proksymalnej. Pomijając drobne różnice pomiędzy tymi systemami klasyfikacyjnymi, istnieje wiele wspólnych cech zidentyfikowanych fenotypów BAV. Najczęstszy wzorzec fuzji prawego i lewego koniuszka wieńcowego w BAV jest związany z powiększeniem korzenia aorty i asymetrycznym wzorcem poszerzenia rurkowatej aorty wstępującej. Fuzja prawego i niewieńcowego cusps była związana z izolowanym poszerzeniem aorty wstępującej (bez udziału korzenia aorty), często rozszerzającym się do łuku poprzecznego aorty. Cotrufo i współpracownicy zidentyfikowali zespół „BAD-MATE” w celu opisania wspólnego stowarzyszenia między zwężeniem BAV i asymetrycznym rozszerzeniem rurowej aorty wstępującej .

Te związki między różnymi morfologiami BAV i specyficznymi wzorami rozszerzenia proksymalnej aorty dodatkowo wspierają hemodynamiczną teorię BAV-aortopatii. Udowodniono, że różne wzory łączenia się wypustek aorty skutkują specyficzną orientacją ekscentrycznych strumieni przepływu, co z kolei może prowadzić do zróżnicowanego rozkładu naprężeń ścinających ścianę aorty i następczego remodelingu naczyniowego wywołanego przepływem. Te spostrzeżenia patogenetyczne powinny być brane pod uwagę, gdy opowiadamy się za nowymi wytycznymi leczenia aortopatii BAV. Podjęto pewne wysiłki w celu zgrupowania pacjentów z BAV według różnych wzorców proksymalnego poszerzenia aorty i zaproponowania „zindywidualizowanego” stopnia wymiany aorty dla tych podgrup (np. wymiana łuku aorty u 70% operowanych pacjentów z BAV). Takie zalecenia dotyczące leczenia nie mogą jednak wynikać z badań czysto obserwacyjnych, które obejmowały jedynie ograniczoną liczbę wysoce selektywnych pacjentów z BAV i nie uwzględniały hemodynamicznego tła różnych fenotypów BAV.

7 Fenotyp rozstrzeni korzeniowej

Istnieje stosunkowo niewielka podgrupa pacjentów z BAV (10-15%), u których w młodym wieku występuje dominująca rozstrzeń na poziomie zatok Valsalvy. Fenotyp ten obserwowany jest głównie u młodych mężczyzn, wiąże się z poszerzeniem pierścienia zastawki aortalnej i różnym stopniem niewydolności aortalnej. Badanie immunohistochemiczne, w którym analizowano ekspresję i rozmieszczenie białek strukturalnych macierzy zewnątrzkomórkowej aorty u pacjentów z BAV, wykazało istotne różnice we wzorze transkrypcji kolagenu typu I między pacjentami z BAV ze zwężeniem zastawki i czystą niedomykalnością zastawki. Autorzy tego badania wysunęli hipotezę, że fenotyp korzeniowy może być genetyczną formą choroby BAV i zupełnie inną chorobą w porównaniu ze zwężeniem zastawki BAV i asymetrycznym poszerzeniem aorty w odcinku środkowym. W badaniu echokardiograficznym przeprowadzonym przez Nistri i współpracowników zidentyfikowano również podgrupę młodych mężczyzn chorych na BAV z dominującym poszerzeniem korzenia aorty, które występowało niezależnie od wieku, wielkości ciała i funkcji zastawki. Inne badanie echokardiograficzne przeprowadzone przez Binera i współpracowników dotyczyło aortopatii u krewnych pierwszego stopnia (FDR) pacjentów z BAV. Niestety, badanie to objęło jedynie niewielki odsetek FDR pacjentów z BAV (tj. 48 FDR z 54 pacjentów z BAV) i porównywało ich z wysoce wyselekcjonowaną grupą kontrolną (tj. 45 zdrowych osób bez strukturalnej choroby serca, włączonych do badania w okresie 4 lat). Niezależnie od tych wad metodologicznych, badanie to wykazało wysoką częstość występowania łagodnego poszerzenia korzenia aorty związanego z nieprawidłowymi właściwościami elastycznymi aorty w FDR pacjentów z BAV z fenotypem korzeniowym. Warto zauważyć, że do wspomnianego badania włączono pacjentów z BAV z dominującym poszerzeniem na poziomie pierścienia aorty i zatok Valsalvy (tj. fenotypem poszerzenia korzeniowego). Dlatego też wyniki tego badania mogą nie być uogólniane na całą populację chorych z BAV (tj. z dominującym poszerzeniem na poziomie rurowej aorty wstępującej). Podobne wyniki zostały również zgłoszone przez Loscalzo i współpracowników w niewielkiej liczbie wysoce wyselekcjonowanych rodzin z dużą częstością występowania BAV i tętniaków aorty wstępującej .

Given the marked heterogeneity of BAV disease, the root dilatation phenotype may illustrate the predominantly genetic form of BAV disease, which is less influenced by the hemodynamic factors. Nie ma jednak badań genetycznych/biomolekularnych ani szczegółowych doniesień chirurgicznych, które koncentrowałyby się na tym typie choroby BAV.

8 Hemodynamiczne odpowiedzi na argument genetyczny

W piśmiennictwie opisano cztery ważne linie dowodowe, które stanowią silne wsparcie dla genetycznego pochodzenia aortopatii BAV. Biorąc pod uwagę ostatnie postępy w zrozumieniu choroby BAV, niektóre uaktualnione komentarze dotyczące tych linii dowodowych mogą być właściwe. Pierwszym argumentem był większy rozmiar aorty obserwowany u pacjentów z zastawkami aortalnymi dwudzielnymi w porównaniu z trójdzielnymi, nawet po dopasowaniu pod względem hemodynamicznego nasilenia zmian zastawkowych, co po raz pierwszy zgłosił Keane i współautorzy . Chociaż ta obserwacja została następnie potwierdzona w różnych badaniach, żadne z tych badań nie uwzględniło ekscentryczności strumienia, która występuje przez zwężoną BAV, co powoduje bardziej poważne zmiany przepływu w aorcie wstępującej niż w zwężonych trójdzielnych zastawkach aortalnych o podobnych gradientach i obszarach zastawek, jak przekonująco wykazano w ostatnich badaniach .

Drugim argumentem na rzecz teorii genetycznej zaproponowano powiększenie proksymalnej aorty u pacjentów z BAV (w tym dzieci) bez zwężenia lub niedomykalności zastawki aortalnej, w porównaniu z dobranymi pod względem wieku normalnymi kontrolami (tj, rozszerzenie aorty nieproporcjonalne do współistniejącej zmiany zastawkowej). Stwierdzenie to ignoruje jednak fakt, że „normalnie” funkcjonująca BAV jest morfologicznie zwężona i że przepływ przez nią jest wysoce ekscentryczny, powodując nieprawidłowe spiralne wzorce przepływu w proksymalnej aorcie. Zostało to przekonująco wykazane w bardzo niedawnym wkładzie Conti i współpracowników, przy użyciu zaawansowanego dynamicznego trójwymiarowego (3D) modelu elementów skończonych korzenia aorty z BAV . Ten jakościowo zmieniony przepływ, który wpływa na jednostkę BAV od bardzo wczesnego etapu życia, nie spełnia standardowych kryteriów zwężenia aorty za pomocą powszechnych echokardiograficznych metod klasyfikacji i może być scharakteryzowany tylko za pomocą wyrafinowanego rezonansu magnetycznego przepływu 4D . Co więcej, ostatnio wykazano istotną korelację między stopniem ekscentryczności skurczowego przepływu przezzastawkowego a ciężkością proksymalnego poszerzenia aorty w populacji dziecięcej BAV (tj. im większy kąt źle ukierunkowanego przepływu w stosunku do osi aorty, tym większa średnica aorty). Te nieprawidłowe wzorce przepływu działają przez długi czas i mogą prowadzić do asymetrycznych, wywołanych stresem zmian w ścianie aorty z następowym rozszerzeniem określonych segmentów aorty (tj. Remodeling naczyniowy indukowany przepływem), nawet przy braku echokardiograficznie istotnych zmian zastawkowych .

Trzecim argumentem przemawiającym za genetycznym pochodzeniem aortopatii BAV były dowody na postępujące rozszerzenie proksymalnej aorty po izolowanej AVR. Argument ten nie został jednak odpowiednio poparty w piśmiennictwie. Jak już wcześniej wspomniano, dostępne dane nie są wystarczające, aby wyjaśnić naturalny przebieg poszerzenia aorty proksymalnej po AVR u pacjentów z BAV. Ponadto nie ma istniejących dowodów na to, że poszerzona aorta proksymalna w chorobie BAV zachowuje się inaczej niż aorta o porównywalnych wymiarach u pacjenta TAV po AVR .

Czwarty argument za genetyczną teorią aortopatii BAV został zaproponowany jako wykazanie podobnych zmian histologicznych i biomolekularnych w aortach BAV i Marfana. Jednak asymetryczny rozkład przestrzenny zmian histologicznych i biomolekularnych w aortach BAV, w przeciwieństwie do jednolitego obwodowo zajęcia w zespole Marfana, przemawia za pierwotną rolą hemodynamiki w rozwoju reaktywnych zmian w ścianie aorty. Ponadto, jak wskazał dr Robicsek, badanie wykazujące pierwotny charakter zmian biomolekularnych i histologicznych poprzez badanie ściany aorty u noworodków z BAV nigdy nie zostało przeprowadzone .

Podsumowując, istnieje coraz więcej dowodów wspierających hemodynamiczną teorię aortopatii u pacjentów z chorobą BAV. Dane z ostatnich badań wymagają ponownej oceny naszego przytłaczającego poparcia dla teorii genetycznej i zobowiązują nas do uznania, że hemodynamika również odgrywa ważną rolę w rozwoju tego procesu chorobowego. Obserwacje te nie mają jedynie teoretycznego charakteru, ponieważ w istotny sposób wpływają na nasze podejście do aorty wstępującej u pacjentów z chorobą BAV. Biorąc pod uwagę znaczną heterogenność choroby BAV, konieczne są dalsze badania w celu dokładniejszego określenia, która teoria jest „właściwa” dla wyjaśnienia oczywiście różnych typów aortopatii związanej z BAV. Z klinicznego punktu widzenia istnieje pilna potrzeba stworzenia narzędzi diagnostycznych, które pozwolą na wiarygodne odróżnienie bardziej i mniej „złośliwych” fenotypów choroby BAV. Połączenie oznaczeń białkowych (np. stężenia metaloproteinazy 2 w osoczu) i badań rezonansu magnetycznego (np. ilościowy pomiar kąta błędnego przepływu krwi) jest ostatnio rozważane jako przyszłe narzędzie diagnostyczne do stratyfikacji ryzyka klinicznego pacjentów z BAV. Prospektywne badania wieloośrodkowe będą wymagane w celu udowodnienia wartości predykcyjnej tej koncepcji.

.