Kardiotoksyczność w terapii antracyklinami: Strategie prewencyjne

Adaptowane z 5,12,61.

2D: dwuwymiarowe; CAD: choroba wieńcowa; CV: układ sercowo-naczyniowy; EKG: elektrokardiografia; GFR: współczynnik filtracji kłębuszkowej; GLS: globalne odkształcenie podłużne; HF: niewydolność serca; LV: lewa komora; LVEF: frakcja wyrzutowa lewej komory.

V1: Vivid 7 lub Vivid E9 (GE Healthcare); V2: iE33 (Philips Medical Systems); V3: Artida lub Apilo (Toshiba Medical Systems).

Adaptacja z 62.

Zmniejszenie dawki antracyklin jest innym sposobem zmniejszenia częstości występowania dysfunkcji skurczowej lewej komory (LVSD), jak wykazano w badaniu z udziałem pacjentów przyjmujących doksorubicynę w dawce 400, 500 lub 550 mg/m2 , w którym częstość występowania zastoinowej HF wynosiła odpowiednio 5%, 16% i 26%.22. Chociaż antracykliny wydają się być kardiotoksyczne niezależnie od podawanej dawki, w kilku badaniach wykazano, że ciągły wlew mniejszych dawek przez 24-92 godziny23 może zmniejszyć nasilenie uszkodzenia serca i został opisany jako skuteczny sposób postępowania.24 Wydłużenie czasu wlewu zmniejsza kardiotoksyczność bez zmniejszenia skuteczności chemioterapii,25 ale wlew trwający dłużej niż 96 godzin wiąże się z dużą częstością występowania zapalenia jamy ustnej. Jedyny przypadek, w którym ciągły wlew doksorubicyny wydaje się nie mieć działania kardioprotekcyjnego w porównaniu z szybkim wlewem, dotyczy dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną (acute lymphoblastic leukemia, ALL).26 W innych badaniach klinicznych z zastosowaniem biopsji endomiokardialnej do oceny uszkodzenia serca wywołanego przez antracykliny w różnych schematach leczenia stwierdzono, że ciągła perfuzja prowadzi do znacznie mniej istotnych uszkodzeń niż szybkie podanie dożylne.27 W badaniach tych wykazano również, że chorzy otrzymujący wlew ciągły lepiej tolerowali większe dawki kumulacyjne doksorubicyny. Chociaż w badaniach na zwierzętach wykazano, że stężenia antracyklin w tkance nowotworowej były takie same, niezależnie od tego, jak podawano leki (infuzja ciągła czy szybka), nie dotyczyło to tkanki mięśnia sercowego, w której szybka infuzja prowadziła do wyższych stężeń i tym samym większej toksyczności.28

Prewencja farmakologicznaAntyoksydanty

Ale antyoksydanty neutralizują wolne rodniki powstające w wyniku terapii antracyklinami i w ten sposób teoretycznie zmniejszają lub zapobiegają kardiotoksyczności, badania kliniczne N-acetylocysteiny, koenzymu Q, L-karnityny, fenetylamin, amifostyny oraz połączenia witamin E i C oraz N-acetylocysteiny nie wykazały działania kardioprotekcyjnego.29 Wykazano, że erytropoetyna i iloprost30 chronią przed kardiotoksycznym działaniem doksorubicyny in vitro, nie wpływając na jej skuteczność przeciwnowotworową, ale ich zdolność kardioprotekcyjna będzie musiała być wykazana in vivo.

Preparaty liposomalne

Jednym ze sposobów zwalczania niekorzystnego działania kardiologicznego antracyklin jest zmiana formulacji leków, np. enkapsulacja w liposomach.31 W badaniach porównujących doksorubicynę w postaci niekapsułkowanej i zamkniętej w liposomach nie stwierdzono różnicy w odsetku odpowiedzi na leczenie przeciwnowotworowe, przeżyciu całkowitym lub przeżyciu wolnym od progresji choroby, ale częstość występowania HF i LVSD była mniejsza u chorych leczonych preparatem liposomalnym, a w grupie tej obserwowano również mniejszą częstość występowania innych działań niepożądanych, w tym neutropenii, nudności, wymiotów i biegunki.32 Ze względu na wysokie koszty preparaty te nie są szeroko stosowane, a amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła ich stosowanie jedynie w przypadku raka jajnika, mięsaka Kaposiego związanego z AIDS oraz u chorych na szpiczaka mnogiego, u których nie uzyskano odpowiedzi na trwające rok leczenie innymi lekami.33

Deksrazoksan

Podawanie deksrazoksanu jednocześnie ze schematami przeciwnowotworowymi może mieć działanie kardioprotekcyjne, zapobiegając podwyższeniu stężenia troponin i zmniejszając częstość występowania HF.34 Niektórzy autorzy przypisują kardioprotekcyjne działanie tego chelatora żelaza zmniejszeniu ilości żelaza wewnątrzkomórkowego, co może zmniejszać generowanie wolnych rodników indukowane doksorubicyną.34 W badaniach nad innymi chelatorami żelaza nie wykazano jednak działania kardioprotekcyjnego.35,36 Sugeruje się również, że działanie kardioprotekcyjne deksrazoksanu wynika nie tylko z antagonizowania przez niego tworzenia kompleksu rozszczepiającego topoizomerazę II, ale również z indukcji szybkiej degradacji topoizomerazy II beta, co sugeruje, że enzym ten jest zaangażowany w kardiotoksyczność indukowaną antracyklinami.37 W badaniu dotyczącym stosowania deksrazoksanu u ponad 200 dzieci z ALL wykazano, że zmniejszał on podwyższenie stężenia troponiny T u obu płci,38 a także ograniczał zmniejszenie frakcji skracania i utrzymywał stosunek grubości do wymiaru lewej komory w ciągu 5 lat, ale tylko u dziewczynek.39 Ostatnio opisano trzy przypadki osób dorosłych poddanych chemioterapii skojarzonej z deksrazoksanem z powodu raka piersi, u których rozwinęła się ostra białaczka szpikowa. Jednak dwa badania porównujące deksrazoksan z placebo u dzieci z ALL, u których obserwowano przez 5 i 10 lat, nie wykazały różnicy w częstości występowania wtórnych nowotworów złośliwych.40,41 Niemniej jednak, ze względu na znane działania niepożądane, FDA i Europejska Agencja Leków ograniczyły stosowanie deksrazoksanu do dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, którzy otrzymali już skumulowaną dawkę doksorubicyny przekraczającą 300 mg/m2 i którzy odniosą korzyści z dodatkowego leczenia antracyklinami.42

Beta-blokery

Ochrona serca zapewniana przez beta-blokery (BB) wydaje się wynikać z ich właściwości antyoksydacyjnych i antyapoptotycznych. Jeden z BB, karwedilol, okazał się szczególnie obiecujący w zmniejszaniu częstości występowania kardiomiopatii wywołanej antracyklinami oraz w zachowaniu funkcji skurczowej i rozkurczowej.43 U dzieci karwedilol ograniczał podwyższenie stężenia troponiny I i poprawiał zarówno frakcję skracania, jak i szczytowe globalne napięcie skurczowe.44 Według niektórych badań BB i inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) (patrz niżej) mogą zapobiegać przebudowie związanej z HF poprzez zmniejszenie odpowiedzi adrenergicznej.45,46 Nie stwierdzono natomiast działania kardioprotekcyjnego w przypadku stosowania metoprololu lub enalaprilu.47

Inhibitory konwertazy angiotensyny i blokery receptora angiotensyny

Inhibitory konwertazy angiotensyny i blokery receptora angiotensyny (ARB) wykazują właściwości kardioprotekcyjne, prawdopodobnie poprzez zmniejszenie stresu oksydacyjnego, przebudowy lewej komory i apoptozy.48 Podawany przez co najmniej 2 lata po zaprzestaniu chemioterapii u dzieci z LVSD wywołaną antracyklinami enalapril nie przyniósł korzyści pod względem zmniejszenia naprężenia końcowoskurczowego ściany lewej komory ani zachowania frakcji skracania.49 Natomiast u dorosłych leczonych dużymi dawkami antracyklin enalapril zapobiegał HF i pogorszeniu parametrów czynności serca, takich jak LVEF.50 Badania na myszach pozbawionych receptora angiotensyny II typu I wykazały, że doksorubicyna nie wywierała u tych zwierząt działania kardiotoksycznego, a podawanie ARBs może zapobiegać kardiomiopatii wywołanej przez daunorobucin.48 Chociaż według naszej wiedzy przeprowadzono tylko dwa badania z randomizacją dotyczące stosowania ARB u pacjentów poddawanych chemioterapii, wykazano, że walsartan zapobiega ostremu wydłużeniu skorygowanego odstępu QT, rozkurczowemu poszerzeniu lewej komory i zwiększeniu BNP podczas jednego tygodnia chemioterapii, chociaż bez wpływu na LVEF,51 a telmisartan zapobiega zmniejszeniu szczytowej częstości skurczów podczas leczenia dużymi dawkami antracyklin52. W celu potwierdzenia tych efektów konieczne są dalsze badania z dłuższą obserwacją.

Statyny

Statyny mają właściwości antyoksydacyjne i przeciwzapalne.53 Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że fluwastatyna łagodzi kardiotoksyczność wywołaną antracyklinami, zmniejszając stres oksydacyjny i zwiększając ekspresję enzymu antyoksydacyjnego – mitochondrialnej dysmutazy ponadtlenkowej 2, co prowadzi do zmniejszenia stanu zapalnego serca.53 W jednym z badań klinicznych oceniających wpływ ciągłego leczenia statynami u chorych na raka piersi otrzymujących chemioterapię opartą na antracyklinach, u pacjentów otrzymujących statyny stwierdzono mniejszą częstość występowania HF.54 W innym badaniu u chorych z uprzednio prawidłową LVEF poddawanych chemioterapii antracyklinami, LVEF pozostała niezmieniona po 6 miesiącach u osób leczonych atorwastatyną, w porównaniu ze spadkiem o 8% w grupie kontrolnej.55

Na koniec należy podkreślić, że jak dotąd nie ma solidnych dowodów na skuteczność farmakologicznej prewencji kardiomiopatii indukowanej antracyklinami, dlatego główną strategią prewencyjną pozostaje dokładna wcześniejsza ocena stanu układu sercowo-naczyniowego pacjentów oraz odpowiednie monitorowanie, dobór i dostosowanie dawek chemioterapii.

Leczenie niewydolności serca

Po wystąpieniu oznak lub objawów HF lub zmniejszenia LVEF z powodu kardiotoksyczności związanej z chemioterapią, leczenie powinno być oparte na aktualnych wytycznych.56 Chociaż wybór najlepszej terapii jest oczywiście ważny, w jednym z badań wykazano, że głównym czynnikiem decydującym o powodzeniu leczenia jest czas między zakończeniem chemioterapii a rozpoczęciem terapii HF, ponieważ jeśli jest on dłuższy niż 6 miesięcy, całkowite przywrócenie LVEF jest mało prawdopodobne.57

Perspektywy na przyszłość

Obecnie prowadzonych jest wiele badań klinicznych mających na celu ocenę różnych strategii terapeutycznych, farmakologicznych i niefarmakologicznych, w zapobieganiu kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny (tab. 8). Minie jeszcze kilka lat, zanim poznamy wyniki, a nadal istnieje pilna potrzeba opracowania opartych na dowodach naukowych wytycznych dotyczących oceny i monitorowania klinicznego tych chorych.