W dniu 12 lipca 1806 r., podpisując w Paryżu Traktat o Konfederacji Reńskiej (niem. Rheinbundakte), 16 państw niemieckich połączyło się w konfederację (traktat nazywał ją états confédérés du Rhinelande, z prekursorem w Lidze Reńskiej). Protektor Konfederacji” był dziedzicznym urzędem cesarza Francuzów, Napoleona. 1 sierpnia członkowie konfederacji formalnie odłączyli się od Świętego Cesarstwa Rzymskiego, a 6 sierpnia, po ultimatum Napoleona, Franciszek II ogłosił rozwiązanie Świętego Cesarstwa Rzymskiego. Franciszek i jego dynastia Habsburgów pozostali cesarzami Austrii.
Zgodnie z traktatem konfederacja miała być zarządzana przez wspólne organy konstytucyjne, ale poszczególne państwa (w szczególności te większe) chciały mieć nieograniczoną suwerenność. Zamiast monarchicznej głowy państwa, jaką miał cesarz rzymski, najwyższy urząd sprawował Karl Theodor von Dalberg, dotychczasowy arcykanclerz, który teraz nosił tytuł księcia-prymasa konfederacji. Jako taki był on przewodniczącym Kolegium Królewskiego i przewodniczył obradom Sejmu Konfederacji, który miał być ciałem podobnym do parlamentu, choć nigdy się nie zebrał. Przewodniczącym Rady Książąt był książę Nassau-Usingen.
W zamian za poparcie dla Napoleona, niektórzy władcy otrzymali wyższe statusy: Badenia, Hesja, Cleves i Berg zostały przekształcone w wielkie księstwa, a Wirtembergia i Bawaria stały się królestwami. Kilka krajów członkowskich powiększyło się również poprzez wchłonięcie terytoriów cesarskich hrabiów i rycerzy, którzy w tym czasie zostali poddani mediatyzacji. Za swój nowy status musieli oni jednak zapłacić bardzo wysoką cenę. Konfederacja była przede wszystkim sojuszem wojskowym; państwa członkowskie musiały utrzymywać znaczne armie dla wzajemnej obrony i zaopatrywać Francję w dużą liczbę personelu wojskowego. W wyniku rozwoju wydarzeń członkowie konfederacji stali się bardziej podporządkowani Napoleonowi niż Habsburgom, gdy znajdowali się w Świętym Cesarstwie Rzymskim.
Po przegranej Prus z Francją w 1806 r. Napoleon nakłonił większość drugorzędnych państw niemieckich do przystąpienia do Konfederacji Reńskiej. Ostatecznie do Konfederacji przystąpiły kolejne 23 państwa niemieckie. Największy rozkwit osiągnęła ona w 1808 r., gdy liczyła 36 państw – cztery królestwa, pięć wielkich księstw, 13 księstw, siedemnaście księstw oraz miasta hanzeatyckie Hamburg, Lubeka i Brema. Zachodni brzeg Renu i księstwo Erfurtu zostały zaanektowane przez Cesarstwo Francuskie. W ten sposób, jako cesarz Francuzów lub protektor Konfederacji Reńskiej, Napoleon był teraz władcą całych Niemiec z wyjątkiem Austrii, Prus, duńskiego Holsztynu i szwedzkiego Pomorza oraz wcześniej niepodległej Szwajcarii, które nie zostały włączone do Konfederacji.
W 1810 r. duża część dzisiejszych północno-zachodnich Niemiec została szybko przyłączona do Francji, aby lepiej monitorować embargo handlowe z Wielką Brytanią, System Kontynentalny.
Konfederacja Reńska rozpadła się w 1813 r., w następstwie nieudanej inwazji Napoleona na Imperium Rosyjskie. Wielu z jej członków zmieniło strony po bitwie pod Lipskiem, kiedy stało się jasne, że Napoleon przegra wojnę szóstej koalicji.