Korlanor

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Korlanor blokuje aktywowany hiperpolaryzacją kanał aktywowany cyklicznym nukleotydem (HCN) odpowiedzialny za prąd rozrusznika serca If, który reguluje częstość akcji serca. W badaniach elektrofizjologii klinicznej wpływ na serce był najwyraźniejszy w węźle zatokowo-przedsionkowym (SA), ale występowało wydłużenie odstępu AH oraz wydłużenie odstępu PR. Nie stwierdzono wpływu na repolaryzację komór i nie stwierdzono wpływu na kurczliwość mięśnia sercowego.

Korlanor może również hamować prąd siatkówkowy Ih. Ih jestinvolved w ograniczaniu odpowiedzi siatkówki na jasne bodźce świetlne. W okolicznościach wyzwalających (np. szybkie zmiany w jasności), częściowe zahamowanie Ih przez Corlanor może leżeć u podstaw zjawisk świetlnych doświadczanych przez pacjentów. Zjawiska świetlne (phosphenes) są opisywane jako przejściowa zwiększona jasność w ograniczonym obszarze pola widzenia .

Farmakodynamika

Korlanor powoduje zależne od dawki zmniejszenie częstości akcji serca.Wielkość efektu jest zależna od wyjściowej częstości akcji serca (tj. większe zmniejszenie częstości akcji serca występuje u osób z wyższą wyjściową częstością akcji serca). Przy zalecanych dawkach zmniejszenie częstości akcji serca wynosi około 10 uderzeń na minutę w spoczynku i podczas wysiłku. Analiza zmniejszenia częstości akcji serca w zależności od dawki wskazuje na efekt plateau przy dawkach > 20 mg dwa razy na dobę. W badaniu z udziałem osób z istniejącą wcześniej chorobą układu przewodzącego (blok AV pierwszego lub drugiego stopnia lub blok lewej lub prawej odnogi pęczka Hisa) wymagającą badania elektrofizjologicznego, dożylne podanie iwabradyny (0.20mg/kg) spowolniła ogólną częstość akcji serca o około 15 uderzeń na minutę, wydłużyła odstęp PR (29 msec) i wydłużyła odstęp AH (27 msec).

Korlanor nie wykazuje ujemnego działania inotropowego.Iwabradyna zwiększa nieskorygowany odstęp QT wraz ze spowolnieniem akcji serca, ale nie powoduje skorygowanego wskaźnikowo wydłużenia odstępu QT.

Farmakokinetyka

Stężenie szczytowe (Cmax) i pole powierzchni pod krzywą czasu stężenia w osoczu (AUC) są podobne dla iwabradyny i S 18982 roztworu doustnego i tabletek dla tej samej dawki.

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym, szczytowe stężenie iwabradyny w osoczu jest osiągane w ciągu około 1 godziny w warunkach na czczo.Bezwzględna doustna biodostępność iwabradyny wynosi około 40% z powodu eliminacji pierwszego przejścia w jelitach i wątrobie.

Pokarm opóźnia wchłanianie o około 1 godzinę i zwiększa ekspozycję osocza o 20% do 40%. Korlanor należy przyjmować z jedzeniem .

Iwabradyna jest w około 70% związana z białkami osocza, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 100 L.

Metabolizm i wydalanie

Farmakokinetyka iwabradyny jest liniowa w zakresie dawek od 0,5 mg do 24 mg. Iwabradyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie i jelitach w procesie utleniania z udziałem CYP3A4. Głównym metabolitem jest N-desmetylowana pochodna (S 18982), która jest ekwipotencjalna w stosunku do iwabradyny i krąży w stężeniu około 40% stężenia iwabradyny. N-desmetylowana pochodna jest również metabolizowana przez CYP3A4. Klirens całkowity iwabradyny wynosi 24 L/h, a klirens nerkowy około 4,2 L/h, przy czym ~ 4% dawki doustnej jest wydalane z moczem. Wydalanie metabolitów odbywa się w podobnym stopniu z kałem i moczem.

Interakcje lekowe

Wpływ jednocześnie podawanych leków (inhibitorów CYP3A4, substratów, induktorów i innych jednocześnie podawanych leków) na farmakokinetykę produktu Corlanor był badany w kilku badaniach jedno- i wielodawkowych. Miary farmakokinetyczne wskazujące na wielkość tych interakcji przedstawiono na rycinie 2.

Rycina 2: Wpływ podawanych jednocześnie leków na farmakokinetykę produktu Corlanor

Narażenie na digoksynę nie uległo zmianie podczas jednoczesnego podawania z iwabradyną. Nie jest wymagane dostosowanie dawki, gdy iwabradyna jest podawana jednocześnie z digoksyną.

Effect Of Ivabradine On Metformin Pharmacokinetics

Iwabradyna, podawana w dawce 10 mg dwa razy na dobę do osiągnięcia stanu stacjonarnego, nie miała wpływu na farmakokinetykę metforminy (substratu wrażliwego na organiczny transporter kationów). Średnie geometryczne (90% przedział ufności) stosunki Cmax i AUCinf metforminy, z iwabradyną i bez iwabradyny wynosiły odpowiednio 0,98 i 1,02. W przypadku podawania metforminy z produktem Corlanor wymagane jest dostosowanie dawki.

Specyficzne populacje

Wiek

Nie zaobserwowano różnic farmakokinetycznych (AUC lub Cmax) pomiędzy pacjentami w podeszłym (≥ 65 lat) lub bardzo podeszłym wieku (≥ 75 lat) a ogólną populacją pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby (klirens kreatyniny od 15 do 60 ml/min) mają minimalny wpływ na farmakokinetykę produktu Corlanor. Brak dostępnych danych dla pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 mL/min.

Pediatria

Farmakokinetykę iwabradyny i głównego metabolitu S 18982 oceniano u 70 pacjentów pediatrycznych z kardiomiopatią rozstrzeniową i objawową przewlekłą niewydolnością serca w wieku od 6 miesięcy do mniej niż 18 lat, którym podawano iwabradynę dwa razy na dobę.Ekspozycję na iwabradynę i metabolit S 18982 mierzono po dawkowaniu opartym na wadze i miareczkowaniu dawki w celu osiągnięcia dawki umożliwiającej zmniejszenie częstości akcji serca o 20% bez wywoływania bradykardii i (lub) oznak lub objawów związanych z bradykardią. Analizy wykazały, że zależność między ekspozycją a zmniejszeniem częstości akcji serca była podobna we wszystkich dziecięcych grupach wiekowych i u dorosłych. Stężeniowe narażenie iwabradyny i S 18982 po podaniu dawek podtrzymujących u pacjentów pediatrycznych jest podobne do narażenia osiąganego u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca, którym podawano 5 mg BID.

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Odwracalne zmiany w czynności siatkówki obserwowano u zwierząt, którym podawano doustnie iwabradynę w dawkach całkowitych 2, 7 lub 24 mg/kg/dobę (w przybliżeniu 0,6 do 50 razy większych niż ekspozycja u ludzi w MRHD na podstawie AUC0-24hr) przez 52 tygodnie. Czynność siatkówki oceniana za pomocą elektroretinografii wykazała zmniejszenie odpowiedzi układu czopków, które odwróciło się w ciągu tygodnia po podaniu dawki i nie było związane z uszkodzeniem struktur oka ocenianych za pomocą mikroskopii świetlnej. Dane te są zgodne z farmakologicznym działaniem awabradyny związanym z jej interakcją z aktywowanymi hiperpolaryzacją prądami Ih w siatkówce, które wykazują homologię z prądem If stymulującym serce.

Badania kliniczne

Niewydolność serca u dorosłych pacjentów

SHIFT

Badanie dotyczące leczenia skurczowej niewydolności serca z zastosowaniem inhibitora If -wabradyny (SHIFT) było randomizowanym, 6558 dorosłych pacjentów ze stabilną niewydolnością serca w klasie II do IV według NYHA, frakcją wyrzutową lewej komory ≤ 35% i częstością akcji serca w spoczynku ≥ 70 uderzeń na minutę, w podwójnie ślepej próbie, w której porównywano chloranor i placebo. Pacjenci musieli być stabilni klinicznie przez co najmniej 4 tygodnie na zoptymalizowanym i stabilnym schemacie klinicznym, który obejmował maksymalnie tolerowane dawki beta-blokerów oraz, w większości przypadków, inhibitorów ACE lub ARB, spironolaktonu i leków moczopędnych, z ograniczeniem retencji płynów i objawów zatorowości. Pacjenci musieli być hospitalizowani z powodu niewydolności serca w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem badania.

Podstawową przyczyną CHF była choroba wieńcowa u 68% pacjentów. Na początku badania u około 49% uczestników randomizowanych występowała klasa II NYHA, u 50% klasa III NYHA, a u 2% klasa IV NYHA. Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory wynosiła 29%. U wszystkich uczestników rozpoczęto podawanie chloranoru w dawce 5 mg (lub odpowiedniego placebo) dwa razy na dobę, a dawkę zwiększano do 7,5 mg dwa razy na dobę lub zmniejszano do 2,5 mg dwa razy na dobę w celu utrzymania spoczynkowej częstości akcji serca między 50 a 60 uderzeń na minutę, w zależności od tolerancji. Pierwszorzędowym punktem końcowym było złożenie pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu pogarszającej się niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Większość pacjentów (89%) przyjmowała beta-blokery, z 26% na zdefiniowanych w wytycznych docelowych dawkach dobowych. Głównymi przyczynami nieprzyjmowania docelowych dawek beta-blokerów na początku badania były: niedociśnienie (45% pacjentów nieotrzymujących docelowych dawek), zmęczenie (32%), duszność (14%), zawroty głowy (12%), dekompensacja serca w wywiadzie (9%) i bradykardia (6%). W przypadku 11% pacjentów, którzy nie otrzymywali żadnego beta-blokera na początku leczenia, głównymi przyczynami były przewlekła obturacyjna choroba płuc, niedociśnienie i astma. Większość pacjentów przyjmowała również inhibitory ACE i/lub antagonistów angiotensyny II (91%), diuretyki (83%) oraz leki antyaldosteronowe (60%). Niewielu pacjentów miało wszczepiony kardiowerter-defibrylator (ICD) (3,2%) lub urządzenie do terapii resynchronizującej (CRT) (1,1%). Mediana obserwacji wyniosła 22,9 miesiąca. W ciągu 1 miesiąca 63%, 26% i 8% pacjentów leczonych produktem Corlanor przyjmowało 7,5, 5 i 2,5 mg BID, natomiast 3% pacjentów odstawiło lek, głównie z powodu bradykardii.

SHIFT wykazał, że produkt leczniczy Corlanor zmniejszał ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego hospitalizacji z powodu pogorszenia niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w oparciu o analizę czasową (współczynnik zagrożenia: 0,82, 95% przedział ufności: 0,75, 0,90, p < 0,0001) (Tabela 3). Efekt leczenia odzwierciedlał jedynie zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca; nie stwierdzono korzystnego wpływu na śmiertelność będącą składową pierwszorzędowego punktu końcowego. W ogólnej populacji leczonej produktem leczniczym, produkt leczniczy Corlanor nie miał istotnej statystycznie korzyści w zakresie zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Tabela 3: SHIFT – Incidence of the Primary CompositeEndpoint and Components

.

Punkt końcowy	Corlanor (N = 3241)			Placebo (N = 3264)			Hazard Ratio		p-.value
	n	%	PY%	n	%	PY%
Główny złożony punkt końcowy: Czas do pierwszej hospitalizacji z powodu pogorszenia niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych	793	24,5	14,5	937	28.7	17,7	0,82		< 0,0001
Hospitalizacja z powodu pogorszenia niewydolności serca	505	15.6	9.2	660	20.2	12.5
Śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych jako pierwsze zdarzenie	288	8,9	4,8	277	8,5	4.7
Przedmioty ze zdarzeniami w dowolnym czasie
Hospitalizacja z powodu pogarszającej się niewydolności sercab	514	15.9	9.4	672	20.6	12.7	0,74
Śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowychb	449	13,9	7,5	491	15,0	8,3	0.91
a Uczestnicy, którzy zmarli w tym samym dniu kalendarzowymas ich pierwszej hospitalizacji z powodu pogarszającej się niewydolności serca, są liczeni w ramach zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. b Analizy składowych pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego nie były prospektywnie planowane w celu dostosowania ich do liczebności. N: liczba pacjentów z grupy ryzyka; n: liczba pacjentów, u których wystąpił punkt końcowy; %: współczynnik zapadalności = (n/N) × 100; % PY: roczny współczynnik zapadalności = (n/liczba pacjento-lat) × 100; CI: przedział ufności Współczynnik zagrożenia między grupami leczenia (iwabradyna/placebo) oszacowano na podstawie skorygowanego modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa z przyjęciem beta-blokera przy randomizacji (tak/nie) jako zmienną; p-value: Test Walda

Krzywa Kaplana-Meiera (rycina 3) przedstawia czas do pierwszego wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego hospitalizacji z powodu pogorszenia niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w całym badaniu.

Figura 3: SHIFT: Czas do pierwszego wystąpienia pierwotnego złożonego punktu końcowego

Badano szeroki zakres cech demograficznych, charakterystykę choroby wyjściowej i podstawowe współistniejące leki pod kątem ich wpływu na wyniki. Wiele z tych wyników przedstawiono na rycinie 4. Takie analizy należy interpretować ostrożnie, ponieważ różnice mogą odzwierciedlać grę przypadku wśród dużej liczby analiz.

Większość wyników wykazuje efekty zgodne z ogólnym wynikiem badania. Korzyść ze stosowania produktu Corlanor w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego w badaniu SHIFT wydawała się zmniejszać wraz ze zwiększaniem dawki beta-blokerów, przy czym u pacjentów przyjmujących beta-blokery w dawkach docelowych zdefiniowanych w wytycznych korzyści były niewielkie, jeśli w ogóle występowały.

Rycina 4: Wpływ leczenia na główny złożony punkt końcowy w podgrupach

Uwaga: Na powyższej rycinie przedstawiono efekty w różnych podgrupach, z których wszystkie stanowią charakterystykę wyjściową. The95% confidence limits that are shown do not take into account the number ofcomparisons made and may not reflect the effect of a particular factor afteradjustment for all other factors. Pozorna jednorodność lub heterogeniczność między grupami nie powinna być nadinterpretowana.

BEAUTIFUL I SIGNIFY: No Benefit In Stable Coronary Artery Disease With Or Without Stable Heart Failure

BEAUTIFUL było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem 10 917 dorosłych pacjentów z chorobą wieńcową, upośledzoną czynnością skurczową lewej komory (frakcja wyrzutowa< 40%) i spoczynkową częstością akcji serca ≥ 60 uderzeń na minutę. Pacjenci mieli stabilne objawy niewydolności serca i/lub dławicy piersiowej przez co najmniej 3 miesiące i otrzymywali konwencjonalne leki sercowo-naczyniowe w stabilnych dawkach przez co najmniej 1 miesiąc.Leczenie beta-adrenolitykami nie było wymagane, nie było też protokołu nakazującego osiągnięcie konkretnych docelowych dawek u pacjentów przyjmujących beta-adrenolityki. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do Corlanoru lub placebo w początkowej dawce 5 mg dwa razy na dobę z dawką zwiększoną do 7.5 mg dwa razy na dobę, w zależności od spoczynkowej częstości akcji serca i tolerancji. Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony czas do pierwszego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu ostrego zawału serca lub hospitalizacji z powodu nowo powstałej lub zaostrzającej się niewydolności serca.Większość pacjentów była w klasie II NYHA (61,4%) lub III (23,2%) – żaden nie był w klasie IV. Przez medianę obserwacji wynoszącą 19 miesięcy, Corlanor nie wpływał znacząco na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (HR 1,00, 95% CI = 0,91, 1,10).

SIGNIFY było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem, w którym podawano Corlanor lub placebo 19 102 dorosłym pacjentom ze stabilną chorobą wieńcową, ale bez klinicznie jawnej niewydolności serca (klasa I wg NYHA).Leczenie beta-blokerami nie było wymagane. Leczenie produktem Corlanor rozpoczynano od dawki 7,5 mg dwa razy na dobę, a dawkę można było zwiększyć do 10 mg dwa razy na dobę lub zmniejszyć do 5,0 mg dwa razy na dobę, aby osiągnąć docelową częstość akcji serca 55-60 uderzeń na minutę. Pierwszorzędowym punktem końcowym było wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego. W trakcie mediany obserwacji wynoszącej 24,1 miesiąca, Corlanor nie miał istotnego wpływu na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (HR 1,08, 95% CI = 0,96, 1,20).

Niewydolność serca u pacjentów pediatrycznych

Ponieważ Corlanor był skuteczny w poprawie wyników u pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową (DCM) w badaniu SHIFT, wpływ na częstość akcji serca został uznany za rozsądną podstawę do wnioskowania o korzyściach klinicznych u pacjentów pediatrycznych z DCM. Dlatego też oceniano wpływ produktu Corlanor na częstość akcji serca w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u dzieci z objawową DCM. W badaniu wzięło udział 116 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do mniej niż 18 lat z DCM, z rytmem zatokowym, niewydolnością serca w klasie II-IV wg NYHA/Ross i frakcją wyrzutową lewej komory ≤ 45%. Pacjenci musieli być stabilni klinicznie przez co najmniej 4 tygodnie i stosować optymalną terapię medyczną z częstością akcji serca (HR) spełniającą następujące kryteria:

• HR ≥ 105 uderzeń na minutę w podgrupie wiekowej 6-12 miesięcy.
• HR ≥ 95 uderzeń na minutę w podgrupie wiekowej 1 – 3 lata.
• HR ≥ 75 uderzeń na minutę w podgrupie wiekowej 3 – 5 lat.
• HR ≥ 70 uderzeń na minutę w podgrupie wiekowej 5 – 18 lat.

Pacjenci byli randomizowani w stosunku 2:1 do otrzymywania chloranoru lub placebo. Dawki badanego leku miareczkowano w okresie od 2 do 8 tygodni, aby uzyskać zmniejszenie częstości akcji serca o 20% bez wywoływania bradykardii. Docelowe zmniejszenie częstości akcji serca uzyskano pod koniec okresu miareczkowania u istotnie większego odsetka pacjentów otrzymujących Corlanor w porównaniu z placebo (odpowiednio 72%vs. 16%; Odds Ratio = 15; 95% CI = ). Pod koniec okresu miareczkowania obserwowano istotne statystycznie zmniejszenie HR w przypadku produktu Corlanor w porównaniu z placebo (odpowiednio -23 ± 11 uderzeń na minutę vs -2 ± 12 uderzeń na minutę).

.