Kryptogenna marskość wątroby (CC) jest końcowym stadium przewlekłej choroby wątroby, w której jej podstawowa etiologia pozostaje nieznana po wykonaniu rozległych ocen klinicznych, serologicznych i patologicznych. CC przyczynia się do zachorowalności i śmiertelności związanej z chorobami wątroby na całym świecie i stanowi istotne i coraz częstsze wskazanie do ortotopowego przeszczepienia wątroby (OLT) w Stanach Zjednoczonych, zgodnie z danymi Organ Procurement and Transplantation Network (ryc. 1).1 Częstość występowania CC wynosiła od 5% do 30% u pacjentów z marskością wątroby we wcześniejszych badaniach, ale zmniejszyła się do szacunkowych 5% wraz z postępem w tej dziedzinie i rozwojem badań i serologii wirusowego zapalenia wątroby oraz innych biomarkerów.1
Próbując zidentyfikować możliwe czynniki przyczynowe, wczesne badania skupiały się na opisie nierozpoznanej częstości występowania wirusowych i niewirusowych zapaleń wątroby, w tym zapalenia wątroby typu A, B i C, autoimmunologicznego zapalenia wątroby oraz utajonego używania alkoholu, ale zmieniły się lata później, gdy poprawiła się wydajność testów i diagnostyki, a badania wyjaśniły inne czynniki przyczynowe. Przyczyny metaboliczne, w tym niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) i niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH), zespół metaboliczny, cukrzyca typu 2 i otyłość stały się przedmiotem zainteresowania, ponieważ były identyfikowane częściej u pacjentów z CC w porównaniu z innymi dobrze opisanymi etiologiami (tj, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby, pierwotna żółciowa marskość wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby i alkoholowa choroba wątroby).2, 3
Przed rozpoznaniem CC należy przeprowadzić szczegółową ocenę, w tym badania w kierunku przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby, stanów autoimmunologicznych, nadużywania alkoholu, narażenia na toksyny, chorób naczyń i dróg żółciowych, przyczyn wrodzonych oraz progresji NAFLD/NASH. Wiele przyczyn przewlekłego uszkodzenia wątroby może prowadzić do marskości, dlatego ważne jest ustalenie konkretnej przyczyny ze względu na implikacje w postępowaniu z pacjentem i długoterminowe wyniki, w tym przeszczepienie wątroby (tab. 1). Ocena histologiczna jest ważna, ponieważ specyficzna diagnostyka tkankowa może wykryć klinicznie niemą, zaawansowaną chorobę i zapewnić ocenę stopnia zaawansowania i zwłóknienia, dostarczając tym samym klinicyście informacji o stopniu zaawansowania. U osób, u których rozpoznano NAFLD/NASH, ważne jest agresywne leczenie metabolicznych chorób współistniejących, takich jak cukrzyca typu 2, dyslipidemia i otyłość, które może być pomocne, ponieważ nie opracowano żadnego konkretnego sprawdzonego leczenia lub leku na stłuszczenie wątroby (tab. 2). Wobec zwiększonego odsetka obecnej populacji z czynnikami ryzyka NASH, takimi jak otyłość i zespół metaboliczny, należy podejrzewać tę przyczynę, gdy ocena nie daje lekarzom żadnej możliwej do zidentyfikowania przyczyny, mimo obecności zespołu metabolicznego u chorego z marskością wątroby.
Pełna niewydolność wątroby
Powikłania marskości wątroby (wodobrzusze, dysfunkcja syntetyczna, encefalopatia, nowotwór złośliwy wątroby, krwotok z żylaków oporny na standardowe leczenie, przewlekłe krwawienie z przewodu pokarmowego wtórne do nadciśnienia wrotnego)
Systemowe powikłania przewlekłej choroby wątroby (zespół wątrobowo-płucny i nadciśnienie porto-płucne)
Stany metaboliczne powodujące chorobę układową (NASH, niedobór alfa1-antytrypsyny, choroba Wilsona, amyloidoza, hemochromatoza, choroby spichrzeniowe glikogenu, niedobory enzymów cyklu mocznikowego)
Diagnostyka
Podwyższone stężenie enzymów wątrobowych w surowicy (AST, ALT, GGT) lub
Badanie obrazowe z dowodem na zawartość tłuszczu i minimalne lub żadne spożycie alkoholu oraz
Negatywne wyniki wirusowego zapalenia wątroby, choroby autoimmunologicznej, wrodzonej choroby wątroby, i każde inne wiarygodne wyjaśnienie
Biopsja wątroby z dowodami na zawartość tłuszczu z lub bez zapalenia lub zwłóknienia i minimalnym lub żadnym spożyciem alkoholu
Zarządzanie
Modyfikacja stylu życia (utrata masy ciała, ćwiczenia fizyczne, dieta z ograniczeniem kalorii)
Środki uwrażliwiające na insulinę (np.g., biguanidy i tiazolidinediony)
Inne (np. przeciwutleniacze, leki obniżające stężenie lipidów i kwas ursodezoksycholowy)
- Skróty: ALT, aminotransferaza alaninowa; AST, aminotransferaza asparaginianowa; GGT, gamma-glutamylotransferaza.
Wykazano, że pacjenci z NASH i CC z niską punktacją w skali Model for End-Stage Liver Disease mają wolniejszą progresję w przebiegu klinicznym i rzadziej są biorcami OLT w porównaniu z pacjentami z marskością wątroby związaną z wirusem zapalenia wątroby typu C (O’Leary, 2011).4 W jednoośrodkowym badaniu, którego celem była ocena długoterminowych wyników i przeżycia u tych pacjentów wolnych od przeszczepu, odnotowano podobne wskaźniki przeżycia u pacjentów z CC w porównaniu z pacjentami z alkoholową marskością wątroby, a na śmiertelność wpływ miały głównie wiek w momencie rozpoznania i klasa Childa.4 W porównaniu z chorymi na wirusowe zapalenie wątroby typu C rak wątrobowokomórkowy jest wykrywany w bardziej zaawansowanym stadium u chorych na CC, co ogranicza możliwości terapeutyczne i skraca czas przeżycia. Przyczyną tego może być brak programów nadzoru u osób z CC.6 Dlatego zwiększona zachorowalność i powikłania związane z wątrobą u osób z CC jest ważnym problemem dla lekarzy pierwszego kontaktu opiekujących się tymi pacjentami. Odpowiednia obserwacja, badania przesiewowe, leczenie chorób współistniejących i wczesne kierowanie do leczenia przedOLT muszą zapewnić odpowiednią opiekę nad pacjentami z CC.
Badanie histopatologiczne wycinka po OLT może pomóc w identyfikacji ukrytej etiologii i zmian, jednak w prawie 50% do 60% przypadków przyczyna pozostaje nieustalona.7, 8 W kilku badaniach analizowano długoterminowe wyniki kliniczne i wyniki przeszczepu po OLT. Cztery z tych badań wykazały małą częstość występowania nawrotów choroby, korzystne wyniki i przeżywalność porównywalną z innymi biorcami.8-11 Jednak w badaniu Álamo i wsp.12 przewlekłe odrzucanie i śmiertelność pooperacyjna były wyższe, a przeżywalność w ciągu 5, 10 i 15 lat niższa niż w przypadku innych etiologii OLT. W innym retrospektywnym badaniu wykazano częstsze nawroty CC i NASH u chorych po OLT, które wiązały się z obecnością zespołu metabolicznego, nadciśnienia tętniczego i stosowaniem insuliny.13 Jednak możliwość rozwoju NASH w alloprzeszczepie po OLT u części chorych po przeszczepieniu CC sugeruje, że przyczyną mogła być podstawowa choroba wątroby, która obecnie objawia się nawrotami, chociaż należy również brać pod uwagę NASH de novo. Badania wykazały, że zmiany histologiczne NASH mogą już nie być rozpoznawane w czasie biopsji wątroby lub oceny eksplantatu; dlatego znaczna liczba pacjentów z CC może mieć wypaloną chorobę wątroby („burn-out NASH”) po ustaleniu marskości wątroby.9, 13
Ostatnie prace dotyczące roli czynników genetycznych oraz mechanizmów trombogenetycznych i fibrogenetycznych w rozwoju marskości wątroby są przedmiotem badań. Badanie przeprowadzone w populacji kaukaskiej z marskością wątroby (w tym CC) z udziałem trombofilnych czynników genetycznych sugeruje, że PAI-1 4G-4G i MTHFR 677TT mogą pełnić rolę czynników ryzyka w rozwoju włóknienia i zakrzepicy wątroby. Tak więc, genetyka marskości wątroby musi być jeszcze dokładniej wyjaśniona jako możliwy związek z rozwojem i wynikami u pacjentów z CC.14
Kryptogenna choroba wątroby pozostaje wieloczynnikowym i heterogennym schorzeniem, wyzwaniem zarówno dla klinicystów, jak i badaczy, i zasługuje na dalsze badania w celu opisania jej patofizjologii i historii naturalnej. Konieczne są badania mające na celu zdefiniowanie czynników ryzyka, poprawę charakterystyki i określenie związku przyczynowego. Rozwijająca się dziedzina genetyki i interakcji gen-środowisko może stanowić podstawę do określenia zależności przyczynowo-skutkowych. Konieczne jest uzyskanie większej ilości danych dotyczących wyników leczenia i przeżywalności w różnych populacjach. Analiza eksplantatów i ponowna ocena histopatologiczna mogą dostarczyć klinicznych wskazówek do ponownego rozważenia wcześniej wykluczonych czynników sprawczych. Dzięki nowym osiągnięciom w dziedzinie hepatologii możemy być w stanie wyjaśnić to schorzenie i poprawić postępowanie z chorymi, a także długoterminowe wyniki u tych, którzy zostali poddani transplantacji.
.