Leki przeciwlękowe: podkreślając znaczenie innowacji

Twoje serce wali, a umysł ściga się, adrenalina jest pompowana przez każdą część ciała. Strach w obliczu niebezpieczeństwa stawia nasze ciała w wysokiej gotowości, pomagając nam uniknąć nadjeżdżającego samochodu lub przyspieszyć nasz krok, gdy idziesz sam w nocy. Ale dla niektórych, strach jest wpleciony w codzienne życie, powodując różne zaburzenia lękowe z objawami fizycznymi, takimi jak nudności, bóle głowy, trudności ze snem i ataki paniki, jak również objawy psychologiczne, w tym niepokój, paranoja i ruminacje.

Lęk może również mieć knock-on skutki dla ogólnego ogólnego stanu zdrowia, zwiększając ryzyko chorób serca, wysokie ciśnienie krwi, zaburzenia immunologiczne, migreny, progresji nowotworów i zaburzeń metabolicznych, takich jak diabetes.

„Wpływ stresu na funkcje psychiczne jest spowodowane przez uwolnienie neuroprzekaźników, walki lub lotu reakcji. Te wszystkie stresują ciało, co predysponuje do innych warunków, w tym chorób autoimmunologicznych” – mówi Craig Shimasaki, prezes i dyrektor naczelny Moleculera Labs, firmy zajmującej się autoimmunologicznymi testami neurobiologicznymi z siedzibą w Oklahoma City.

Gdy reakcja „walcz lub uciekaj” jest wywoływana wielokrotnie przez stresy współczesnego życia, może stać się „nieprzystosowawcza” u niektórych osób, prowadząc do przewlekłych zaburzeń lękowych (patrz „Panel: Klasyfikacja zaburzeń lękowych”) lub zespołu stresu pourazowego (PTSD). Warunki te są upośledzające, burzące życie społeczne ludzi, ich zdolność do pracy i obciążające rodziny, jednocześnie stanowiąc poważne obciążenie finansowe dla społeczeństwa i systemów opieki zdrowotnej.

W 2013 r. w Wielkiej Brytanii było około 8,2 mln przypadków lęku, a kobiety były około dwa razy bardziej narażone na ten stan niż mężczyźni. Lęk dotyka ludzi w każdym wieku, przy czym aż jedna na sześć młodych osób ma formę zaburzeń lękowych w pewnym momencie swojego życia. Pomimo braku zrozumienia podstawowej neurobiologii leżącej u podstaw zaburzeń lękowych, opracowywanych jest kilka obiecujących strategii leczenia. Jednak istniejące metody leczenia nie są skuteczne u wszystkich pacjentów i wiążą się z istotnymi skutkami ubocznymi.

Niezaspokojone potrzeby

Do istniejących metod leczenia lęku należą benzodiazepiny i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), ale żaden z tych leków nie został stworzony dla tego wskazania. Pierwsza benzodiazepina – chlordiazepoksyd – była przypadkowym odkryciem w laboratoriach firmy Hoffmann-La Roche w New Jersey w 1955 roku i została wprowadzona na rynek na całym świecie jako lek uspokajający Librium w 1960 roku. Benzodiazepiny działają poprzez wzmacnianie działania hamującego neuroprzekaźnika – kwasu gamma aminomasłowego (GABA)-A w mózgu. SSRI, które zwiększają poziom neuroprzekaźnika serotoniny, zostały racjonalnie zaprojektowane jako leki przeciwdepresyjne, a ich wskazania później rozszerzyły się na kilka zaburzeń psychicznych, w tym lęk.

Benzodiazepiny i SSRI są tanie i szeroko dostępne. Jednak podczas gdy benzodiazepiny są skuteczne w ostrym leczeniu zaburzenia lękowego uogólnionego i zaburzenia lęku społecznego, mają ograniczone działanie w zaburzeniu panicznym i niewielką skuteczność lub jej brak w innych rodzajach zaburzeń lękowych. Są one również nieskuteczne w leczeniu i zapobieganiu PTSD, przy czym ryzyko przewyższa krótkoterminowe korzyści. SSRI są tylko częściowo skuteczne w PTSD, zaburzeniach lękowych uogólnionych i zaburzeniach lęku społecznego, a ich działanie może trwać kilka tygodni. Zarówno benzodiazepiny, jak i SSRI mają działania niepożądane, które należy zrównoważyć z wszelkimi korzyściami.

Te czynniki razem tworzą duże niezaspokojone zapotrzebowanie na nowe leki przeciwlękowe, ale mimo to liczba leków w przygotowaniu dramatycznie spadła w porównaniu z sytuacją sprzed 10 lub 20 lat, a wiele z nich zawiodło ze względu na skuteczność, według Guy’a Griebela, dyrektora ds. oceny i waloryzacji w paryskiej firmie farmaceutycznej Sanofi. Istnieje kilka przyczyn tego spowolnienia w dziedzinie badań i rozwoju. Jedną z nich jest skuteczność i efektywność kosztowa istniejących leków, co oznacza, że nowe leki muszą pokonać wysokie przeszkody, aby uzyskać pozwolenie i dostęp do rynku. Innym jest złożoność i heterogeniczność zaburzeń psychicznych, na które wpływ ma zarówno genetyka, jak i środowisko.

„Może istnieć wiele podtypów różnych zaburzeń psychicznych o różnej biologii i genetyce. To mogłoby wyjaśnić różne reakcje pacjentów” – mówi Andrew Holmes, główny badacz w laboratorium neurobiologii behawioralnej i genomowej, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, z siedzibą w Rockville, Maryland.

Na przykład nie jest jeszcze jasne, dlaczego u niektórych ludzi rozwijają się zaburzenia związane ze stresem, a u innych nie, mówi James Giordano, neurolog w Georgetown University Medical Center w Waszyngtonie. „Stres może wpływać na ludzi w różny sposób, z biologii, jak również czynników społecznych i kulturowych, wszystkie odgrywają rolę,” wyjaśnia.

Stres może wpływać na ludzi w różny sposób, z biologii, jak również czynników społecznych i kulturowych, wszystkie odgrywają rolę

Brak wiedzy na temat biologii zaburzeń lękowych stanowi również blokadę dla rozwoju leków przeciwlękowych.

„Uzyskując lepszy wgląd w to, w jaki sposób mózg się rozwija, na co wpływa i jak reaguje na interakcje środowiskowe i interpersonalne, możemy uzyskać bardziej szczegółowy obraz tego, czym jest stres i lęk, jak w różny sposób wpływają one na różnych ludzi” – mówi Giordano. Nauka o mózgu wykorzystuje badania genetyczne, anatomiczne, a nawet kulturowe, aby uzyskać lepszy wgląd w te zmienne i przełożyć to zrozumienie na lepszą opiekę kliniczną.”

W ciągu ostatnich 15 lat nastąpiło rozczarowanie w badaniach „od stołu do łóżka”, dodaje Holmes. „Musimy wrócić do pierwszych zasad, rozumiejąc neurobiologię, ścieżki i obwody. Kiedy zrozumiemy, które z neurochemikaliów są najważniejsze i zrozumiemy ich wpływ na ścieżkę choroby, będziemy mogli zaprojektować leki ukierunkowane na aktywność w celu normalizacji funkcji.”

Genetyka i biomarkery

Trwają prace nad tym, aby dowiedzieć się więcej o genetyce zaburzeń lękowych. „Istnieją pewne ekscytujące, choć wciąż niepewne, osiągnięcia w neurogenetyce” – mówi Giordano. „Mogą one pozwolić na lepsze ukierunkowanie ścieżek mózgowych poprzez stosowanie bardziej selektywnych leków lub modyfikację genów.”

Jednakże badania znalazły do tej pory niewiele genów kandydujących. Nawet jeśli zostanie odkryta genetyczna podstawa zaburzeń lękowych, nadal będzie istniał wpływ czynników środowiskowych, które należy wziąć pod uwagę.

Wielokrotnie twierdzono, że znaleziono „gen lęku”, ale niewiele z nich zostało zreplikowanych

„Wiele twierdzono, że znaleziono „gen lęku”, ale niewiele z nich zostało zreplikowanych” – mówi Griebel.

Znalezienie biomarkerów, które pozwolą dokładniej sklasyfikować zaburzenia lękowe, zidentyfikować tych, którzy z większym prawdopodobieństwem zareagują na leki, i które można wykorzystać jako punkty końcowe w próbach klinicznych, mogłoby pomóc w popchnięciu badań terapeutycznych do przodu.

„Trudno jest znaleźć kliniczne punkty końcowe w tych bardzo skomplikowanych chorobach, aby zmierzyć korzyści płynące z terapii”, mówi Holmes.

W niektórych ludziach nieprawidłowa reakcja na stres prowadzi do długotrwałych problemów psychologicznych. Badanie studentów college’u narażonych na obrazy różnych twarzy, w tym przerażających lub gniewnych, wykazało różnice w reaktywności migdałka związanej z zagrożeniem, które przewidywały psychologiczną podatność na stres życiowy występujący aż jeden do czterech lat później.

„Chociaż nie było żadnego konkretnego związku z obecnymi profilami psychologicznymi studentów, istniała korelacja z długoterminową tendencją do wyższego lęku. Może to być postrzegane jako potencjalny biomarker i cel interwencji” – mówi Holmes.

Ścieżki innowacji

Badacze celują w wiele różnych ścieżek leczenia zaburzeń lękowych, w tym klasyczne podejścia, takie jak serotonina, GABA i monoaminooksydaza, która odgrywa istotną rolę w unieczynnianiu neuroprzekaźników. Istnieją jednak inne, bardziej nowatorskie podejścia w fazie rozwoju, które wykazują potencjał.

Aloradyna, środek podawany do nosa w aerozolu, jest feryną, która ma nowatorski mechanizm działania, stymulujący chemoreceptory nosowe w narządzie womeronasalnym. Powoduje to szybkie przekazywanie informacji do układu limbicznego mózgu, amygdali i podwzgórza, bezpośrednio modulując mózgowe reakcje autonomiczne, psychofizjologiczne i neuroendokrynne, bez ogólnoustrojowego wchłaniania i dystrybucji. Dawka jest bardzo mała – 3,2μg- i lek może być podawany samodzielnie za pomocą prostego, taniego urządzenia.

„Nasze wstępne badanie kliniczne aloradyny u osób z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi wykazało szybką poprawę objawów lękowych w ciągu dziesięciu minut leczenia”, mówi Louis Monti, wiceprezes ds. badań u producenta Pherin Pharmaceuticals, z siedzibą w Los Alto w Kalifornii. „Profil bezpieczeństwa był lepszy niż w przypadku innych leków anksjolitycznych, a żaden inny donosowy lek anksjolityczny nie wykazuje tak szybkiego początku działania”. Efekty były znaczące w ciągu 30 minut i trwały przez godzinę.

„To nadaje się do dawkowania 'w miarę potrzeb’,” mówi Michael Liebowitz, psychiatra kliniczny na Uniwersytecie Columbia i dyrektor zarządzający w Medical Research Network, prywatnej klinicznej witrynie badawczej skupiającej się na zaburzeniach psychiatrycznych, neurologicznych i przewlekłym bólu, z siedzibą w Nowym Jorku. „Jednakże, ponieważ dawka jest niska, urządzenie jest proste w użyciu, a skutki uboczne są minimalne, może być również stosowane w stanach przewlekłych, takich jak uogólnione zaburzenie lękowe.”

Pherin obecnie testuje aloradynę na lęk społeczny, ostre zaburzenie, pozwalając na łatwiejsze mierzenie wyników.

Kilka firm szuka celu dla metabotropowych receptorów glutaminianu (mGluRs), które modulują przekazywanie sygnałów w mózgu. RHG 618 firmy Gedeon Richter z siedzibą w Londynie, agonista mGluR1 i mGluR5, jest w fazie I badań nad lękiem, a Addex Therapeutics z siedzibą w Genewie ma cząsteczkę na wczesnym etapie rozwoju ukierunkowaną na szlak mGluR7, która wywołuje efekty anksjolityczne u myszy. Ścieżki mGluR mają jednak swoje wyzwania. Firma Addex Therapeutics opracowała ADX71149, pozytywny allosteryczny modulator mGluR2, do leczenia lęku, ale chociaż wczesne badania kliniczne wykazały pewną skuteczność, nie uznano jej za wystarczającą, aby uzasadnić kontynuowanie badań, a partner Janssen Pharmaceuticals pozycjonuje teraz cząsteczkę w padaczce.

Badacze zwrócili również uwagę na układ endokannabinoidowy, który jest odpowiedzialny za zmieniające umysł efekty konopi. Endogenne poziomy endokannabinoidów zostały powiązane ze stresem, strachem i niepokojem, a w modelach zwierzęcych blokowanie enzymu hydrolazy serynowej, hydrolazy amidów kwasów tłuszczowych (FAAH), lub usunięcie jego genu, zmniejsza reakcje na stres i strach. Badania doznały jednak fatalnego w skutkach niepowodzenia. W styczniu 2016 r. badanie kliniczne I fazy BIA 10 2472, inhibitora FAAH opracowywanego w celu łagodzenia bólu przez firmę biofarmaceutyczną Bial-Portela z siedzibą w Trofa w Portugalii, spowodowało śmierć jednego ochotnika i uszkodzenie neurologiczne u czterech osób.

Inhibitory FAAH wyglądały bardzo interesująco, ale śmierć we Francji miała duży wpływ na badania w tej dziedzinie

„Inhibitory FAAH wyglądały bardzo interesująco, ale śmierć we Francji miała duży wpływ na badania w tej dziedzinie”, mówi Liebowitz. Griebel, który uważa, że ukierunkowanie na system endokannabinoidów mogło być najbardziej obiecującym podejściem, zgadza się. „To spowoduje wstrzymanie badań na całej planszy i prawdopodobnie opóźni badania w tej dziedzinie”, mówi.

Według Griebela, istnieje inna ścieżka – ścieżka neuropeptydowa – która może być obiecująca, chociaż leki ukierunkowane na nią są nadal w rozwoju przedklinicznym. Ścieżka ta obejmuje małe peptydy, które przekazują sygnały w całym mózgu, w tym neuropeptyd S (NPS), a w szczególności neuropeptyd Y (NPY), endogenny stres-relieveving i anxiolytic cząsteczki, która jest uwalniana w mózgu podczas stresu i działa jako rodzaj hamulca do walki lub reakcji ucieczki. Zwierzęta, którym podano NPY, są bardziej odporne na stres.

„Te neuropeptydy mogą być postrzegane jako naturalne cząsteczki zmniejszające lęk, a ukierunkowanie na tę ścieżkę mogłoby potencjalnie mieć mniej skutków ubocznych niż istniejące leki, z szybszym początkiem”, wyjaśnia Griebel.

Innym podejściem jest związek między objawami nastroju a dysfunkcją autoimmunologiczną. Firma Moleculera bada powiązania między obecnością przeciwciał przeciwko antygenom neuronalnym a diagnozami zaburzeń neuropsychiatrycznych, takich jak przewlekła depresja, choroba dwubiegunowa i schizofrenia. Firma bada również pediatryczny zespół neuropsychiatryczny o ostrym początku (PANS) oraz pediatryczne autoimmunologiczne zaburzenia neuropsychiatryczne związane z zakażeniem paciorkowcowym (PANDAS). Są to schorzenia autoimmunologiczne wywołane zakażeniem, których objawy obejmują wahania nastroju, lęk, fobie i zaburzenia obsesyjno-kompulsywne. Leczenie infekcji i zaburzeń immunologicznych może prowadzić do zmniejszenia lub ustąpienia objawów.

Jakkolwiek jest mało prawdopodobne, że jest to przyczyna wszystkich zaburzeń psychicznych, mówi Shimasaki, to podejście może mieć potencjał u osób, u których objawy nie ustępują po zastosowaniu istniejących metod leczenia. „Opracowaliśmy panel testowy pięciu markerów, Panel Cunninghama, który poszukuje przeciwciał autoimmunologicznych w celu wykrycia odpowiedzi autoimmunologicznej wywołanej infekcją”, mówi.

Jak w przypadku wielu innych obszarów medycyny, odkryto, że mikrobiom jelitowy odgrywa rolę w stresie i jest zarówno pod jego wpływem, jak i z kolei wpływa na aktywację pewnych ścieżek neuronalnych. Firma Clasado BioSciences z siedzibą w Jersey opracowała Bimuno, mieszankę niestrawnych galaktooligosacharydów, która działa jak prebiotyk, zwiększając produkcję i aktywność bakterii w okrężnicy. W badaniach na zwierzętach lek Bimuno poprawił objawy lęku, a Giordano uważa to za obiecujące podejście.

Przyszłość

Badacze i firmy sceptycznie podchodzą do pozytywnych badań dowodowych w zakresie lęku, mówi Griebel, ponieważ było tak wiele pozornych przełomów, które tak naprawdę do niczego nie doprowadziły. „Uważam, że aby firmy wróciły do badań nad lękiem, potrzebujemy biomarkerów i udanych badań klinicznych z wykorzystaniem nowych celów” – mówi.

Sukcesy w badaniach i rozwoju leków przeciwlękowych będą również wymagały lepszego zrozumienia podstawowej neurobiologii, skuteczniejszych modeli zwierzęcych i silniejszych punktów końcowych, aby poprawić przekładanie badań z ławki na łóżko.

Giordano mówi: „Będzie to wymagać dedykowanego, skoncentrowanego, wielodyscyplinarnego wysiłku, który łączy wysiłki w genetyce, fizjologii, farmakologii, neurologii, psychiatrii, antropologii i socjologii, nie wspominając o etyce klinicznej, polityce i prawie, w celu kierowania i wspierania badań oraz przekładania wyników badań na bezpieczną, skuteczną – i dostępną – opiekę kliniczną.”

.