Dane z National Comorbidity Survey wykazały, że pacjenci z zaburzeniem dwubiegunowym typu I (BPI) mieli wysoki wskaźnik współzachorowalności w ciągu całego życia w ramach osi I, a zaburzenia lękowe i zaburzenia związane z używaniem substancji były 2 najczęstszymi współwystępującymi stanami w BPI.1 Spośród 59 pacjentów z BPI u 93% występowało co najmniej jedno zaburzenie lękowe, a u 61% co najmniej jedno zaburzenie związane z używaniem substancji.
Ostatnio wyniki badania National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC) wykazały, że pacjenci z BPI (n = 1411) mieli wysoki wskaźnik współwystępujących zaburzeń lękowych z fobią specyficzną (30%), zaburzeniem panicznym z/ bez agorafobii (26%), uogólnionym zaburzeniem lękowym (GAD) (25%) i fobią społeczną (24%).2 Bauer i współpracownicy3 podali, że w klinicznych próbach ambulatoryjnych wskaźnik występowania zaburzeń lękowych w ciągu całego życia wynosił od 24% do 53% w BPI i od 16% do 46% w zaburzeniu dwubiegunowym II (BPII).3 Dane z kohorty pacjentów z BPI lub BPII z szybką zmianą faz (n = 566) wykazały, że u 35% pacjentów w ciągu całego życia występowało GAD, u 27% zaburzenie paniczne, a u 7% zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (OCD).4
Współwystępowanie zaburzeń związanych z używaniem substancji z zaburzeniem dwubiegunowym jest również regułą, a nie wyjątkiem. W badaniu Epidemiologic Catchment Area pacjenci z BPI lub BPII mieli najwyższe wskaźniki zaburzeń związanych z używaniem substancji spośród wszystkich pacjentów z chorobami psychicznymi, z częstością występowania zaburzeń związanych z używaniem alkoholu w ciągu całego życia wynoszącą 44% i częstością występowania zaburzeń związanych z używaniem narkotyków w ciągu całego życia wynoszącą 34%.5 W badaniu NESARC ponad połowa pacjentów z BPI (58%) miała w wywiadzie zaburzenia związane z używaniem alkoholu w ciągu całego życia, a ponad jedna trzecia (37,5%) miała w wywiadzie zaburzenia związane z używaniem narkotyków w ciągu całego życia.2 W klinicznych badaniach ambulatoryjnych wskaźniki współwystępowania zaburzeń używania substancji w ciągu całego życia z zaburzeniem dwubiegunowym wynosiły od 42% do 61% w przypadku BPI i od 31% do 48% w przypadku BPII.6-8
Choć dokładne wskaźniki podwójnego lub wielokrotnego współwystępowania zaburzeń lękowych i zaburzeń używania substancji w zaburzeniu dwubiegunowym nie są znane, wysokie wskaźniki tych współwystępujących zaburzeń w zaburzeniu dwubiegunowym zostały zaobserwowane w różnych populacjach badawczych. Należą do nich krajowe badania ankietowe,1,2 sieć lub program badań nad chorobą dwubiegunową,7,9 wspólne badania Veterans Affairs,3 i nasz ośrodek badawczy.4 W naszej próbie co najmniej 31% pacjentów z szybkozmiennym zaburzeniem dwubiegunowym miało zarówno współwystępujące zaburzenia lękowe, jak i zaburzenia związane z używaniem substancji.
Wpływ
Współistniejące zaburzenia lękowe mają znacząco negatywny wpływ na jakość życia pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym, co przejawia się wcześniejszym początkiem choroby,10-12 szybszym cyklem, zachowaniami samobójczymi, zaburzeniami używania substancji,9,11-14 gorszą odpowiedzią na lit lub leki przeciwdrgawkowe,14-16 i gorszym rokowaniem.14,15,17,18 Dane z badania pacjentów z szybkozmiennym zaburzeniem dwubiegunowym wykazały, że współwystępowanie zaburzeń lękowych i/lub zaburzeń związanych z używaniem substancji wiązało się ze zwiększonym ryzykiem hospitalizacji lub prób(y) samobójczych.19
Kwestie dotyczące leczenia
Wyniki badania Systematic Treatment Enhancement Program-Bipolar Disorder (STEP-BP) wykazały, że współwystępujące zaburzenia lękowe i dwubiegunowe były zwykle niedoleczone, chociaż leki przeciwdepresyjne były częściej przepisywane pacjentom z tym współwystępowaniem.20 Ostatnio dane z badania STEP-BP wykazały, że aktualne rozpoznanie lęku w momencie rozpoczęcia badania wiązało się ze zwiększonym ryzykiem nawrotu depresji; odsetek dni z lękiem w poprzednim roku był niezależnym predyktorem nawrotu depresji.21 Nadal jednak nie wiadomo, czy odpowiednie leczenie zaburzeń lękowych zmieni przebieg i wyniki leczenia u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym.
Ale nowsze leki przeciwdepresyjne, zwłaszcza SSRI, okazały się skuteczne w leczeniu pierwotnych zaburzeń lękowych i są powszechnie przepisywane pacjentom z zaburzeniem dwubiegunowym,20 nie ma danych przemawiających za ich stosowaniem w leczeniu lęku w zaburzeniu dwubiegunowym. Kwestia manii indukowanej przez leki przeciwdepresyjne pozostaje kontrowersyjna22 , chociaż istnieją dowody na to, że leki przeciwdepresyjne mogą wyzwalać manię lub destabilizować przebieg choroby dwubiegunowej, zwłaszcza bez jednoczesnego stosowania stabilizatora nastroju.17,23-25
W 6-letnim badaniu obserwacyjnym pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniami dwubiegunowymi i używaniem substancji, leczenie benzodiazepinami nie było związane z żadnym z mierzonych wyników, poza zwiększeniem prawdopodobieństwa nadużywania benzodiazepin – 15% w grupie leczonej i 6% w grupie nieleczonej.26 Jest oczywiste, że benzodiazepiny w zaburzeniach lękowych należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi i zaburzeniami związanymi z używaniem substancji.
DOŚWIADCZENIA Z LECZENIEM ANTYPSYCHOTYKAMI Pierwotne GAD
Od dawna istnieje zainteresowanie lekami przeciwpsychotycznymi w leczeniu zaburzeń lękowych, ale dane dotyczące leczenia GAD są ograniczone do typowych środków. W dużym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu Mendels i współpracownicy27 stwierdzili, że trifluoperazyna była lepsza od placebo w ostrym leczeniu GAD zdiagnozowanego według DSM-III.27 W tym wieloośrodkowym badaniu 415 pacjentów z objawami lęku o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w skali Hamiltona (Hamilton Anxiety Rating Scale, HAM-A) równym 20 punktów zostało losowo przydzielonych do otrzymywania trifluoperazyny w dawce od 2 do 6 mg (n = 207) lub placebo (n = 208) przez 4 tygodnie. Skuteczność oceniano za pomocą skali HAM-A i innych skal. Trifluoperazyna wykazała przewagę nad placebo we wszystkich miarach wyników, w tym w całkowitej punktacji i podskalach HAM-A (ryc. 1).
W mniej dobrze zaprojektowanych badaniach inne typowe leki przeciwpsychotyczne okazały się lepsze od placebo lub równie skuteczne jak benzodiazepiny w leczeniu GAD lub innych zaburzeń lękowych.28 Jeśli chodzi o atypowe leki przeciwpsychotyczne, istnieje tylko jedno małe randomizowane, kontrolowane placebo badanie (N = 20) dotyczące olanzapiny w leczeniu opornego na leczenie pierwotnego GAD.29
OCD lub przewlekły zespół stresu pourazowego
Przed wprowadzeniem nowszych atypowych leków przeciwpsychotycznych badano skuteczność haloperidolu w leczeniu opornego na leczenie OCD, uzyskując mieszane wyniki. W jednym z badań stwierdzono brak różnic między 3 grupami: otrzymującą chlorimipraminę, otrzymującą chlorimipraminę-haloperidol i przyjmującą chlorimipraminę-diazepam w leczeniu psychonerwicy fobiczno-obsesyjnej mierzonej za pomocą Brief Psychiatric Rating Scale i Inpatient Multidimensional Psychiatric Scale.30 W innym badaniu wykazano, że haloperidol w połączeniu z fluwoksaminą (n = 17) był lepszy od placebo (n = 17) w leczeniu opornego OCD.31
Wraz z wprowadzeniem nowszych atypowych leków przeciwpsychotycznych i uświadomieniem sobie niepełnego wpływu SSRI na leczenie OCD, badacze podjęli badania nad atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi jako uzupełnieniem leczenia SSRI w opornym OCD. Po przeprowadzeniu niewielkiego otwartego badania z zastosowaniem risperidonu w leczeniu opornego na leczenie OCD, w którym uzyskano pozytywne wyniki,32 oceniano skuteczność risperidonu, olanzapiny i kwetiapiny w badaniach otwartych lub kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą.
Ponadto badano skuteczność tych 3 leków w leczeniu przewlekłego zespołu stresu pourazowego (PTSD). W większości badań wykazano, że dodanie risperidonu, olanzapiny lub kwetiapiny do SSRI dawało lepsze wyniki niż placebo w leczeniu opornego na leczenie OCD lub przewlekłego PTSD. Liczebność próby w tych badaniach była jednak stosunkowo niewielka i wynosiła od 15 do 66 pacjentów.28
Współistniejące objawy lękowe w zaburzeniu dwubiegunowym
Istnieją 2 duże randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania, jedno z olanzapiną, a drugie z kwetiapiną, dotyczące ostrego leczenia depresji dwubiegunowej.33,34 W obu badaniach zmiany w punktacji HAM-A były wykorzystywane jako drugorzędowe miary wyników. Tohen i współpracownicy33 przeanalizowali punktację HAM-A u 695 pacjentów (placebo, n = 315; olanzapina, n = 309; połączenie olanzapiny i fluoksetyny, n = 71). Na początku punktacja w skali HAM-A była porównywalna w 3 grupach ze średnim zakresem od 15,8 do 17,1 punktów. Po 8-tygodniowym leczeniu zarówno olanzapina, jak i OFC miały istotną przewagę nad placebo w zmniejszaniu całkowitej punktacji w skali HAM-A. Nie było jednak różnicy między monoterapią olanzapiną a OFC (ryc. 2).
W badaniu z zastosowaniem kwetiapiny pacjentów randomizowano do leczenia kwetiapiną w dawce 600 mg/d (n = 180), kwetiapiną w dawce 300 mg/d (n = 181) lub placebo (n = 181).34 Analizowano zmiany w punktacji HAM-A u 511 pacjentów (342, BPI; 169, BPII). Podobnie jak w badaniu z olanzapiną, wyjściowa średnia punktacja w skali HAM-A była porównywalna w 3 grupach i wynosiła od 18,6 do 18,9 punktu. Pod koniec 8. tygodnia obie dawki kwetiapiny znacząco zmniejszyły całkowitą punktację HAM-A w porównaniu z placebo (ryc. 2). W analizie post hoc kwetiapina znacząco zmniejszyła liczbę pozycji HAM-A dotyczących niespokojnego nastroju, napięcia, lęku, bezsenności i obniżonego nastroju oraz objawów intelektualnych, somatycznych (mięśniowych) i moczowo-płciowych w porównaniu z placebo.35 Jednak tylko u pacjentów z BPI stwierdzono istotne i znaczne zmniejszenie całkowitej punktacji w skali HAM-A w porównaniu z placebo (ryc. 3).
MECHANIZMY DZIAŁANIA
Neuronalne podłoże lęku jest złożone i niejasne, chociaż pewną rolę może odgrywać układ serotoninergiczny. Ostatnio spekuluje się o udziale układu dopaminergicznego w anksjogenezie. Uważa się, że jądro migdałowate i mezolimbiczny układ dopaminergiczny odgrywają ważną rolę w uwarunkowanym lęku i niepokoju u zwierząt oraz w zaburzeniach lękowych u ludzi.36-38
Środowiska wywołujące lęk zwiększały uwalnianie dopaminy w jądrze migdałowatym,37 korze przedczołowej,39,40 i innych obszarach mózgu u szczurów.41 Wzrost dopaminy w korze przedczołowej podczas stresu lub podawania substancji anksjogennych może być całkowicie zablokowany przez leki anksjolityczne, takie jak diazepam42 lub leki przeciwdepresyjne.43,44 Odpowiedź podobna do anksjogennej, wywołana przewlekłym leczeniem amfetaminą u szczurów, może być całkowicie zablokowana przez wstrzyknięcie haloperidolu.45 Podobnie inne leki przeciwpsychotyczne mogą również blokować nabywanie uwarunkowanego strachu.46-48
Badania neuroobrazowe u ludzi wykazały, że zwiększone uwalnianie dopaminy wywołane przez środki pobudzające było dodatnio skorelowane z nasileniem objawów lękowych u osób zdrowych.49-52 Te dane z badań na zwierzętach i ludziach sugerują, że bezpośrednia blokada działania dopaminy za pomocą leków przeciwpsychotycznych może być alternatywnym sposobem zmniejszania objawów lękowych.
CZY STOSOWANIE ANTYPSYCHOTYKÓW W LĘKU JEST UZASADNIONE?
Dane dobrej jakości dotyczące leków przeciwpsychotycznych w leczeniu zaburzeń lękowych są ograniczone do trifluoperazyny. Jest to jedyny lek przeciwpsychotyczny, który został zatwierdzony przez FDA do krótkotrwałego leczenia pierwotnego GAD. Obecnie stosowanie innych leków przeciwpsychotycznych w pierwotnym lub współwystępującym zaburzeniu lękowym powinno być rozważane poza wskazaniami.
Pomimo że dołączone atypowe leki przeciwpsychotyczne okazały się przydatne w opornym na leczenie OCD lub przewlekłym PTSD, a monoterapia okazała się przydatna w depresji dwubiegunowej z objawami lęku, wyniki były zaburzone przez małą liczebność próby lub brak systematycznej oceny charakteru lęku. Dlatego należy zachować ostrożność w stosowaniu tych leków w przypadku pierwotnych lub współwystępujących objawów/zaburzeń lękowych.
Lęk jest bardzo skomplikowanym zjawiskiem. Jak dotąd nie ma jednego środka, który mógłby być skutecznie i bezpiecznie stosowany u wszystkich pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić systemowe rozważenie ryzyka i korzyści wynikających ze stosowania leków przeciwdepresyjnych, przeciwpsychotycznych, benzodiazepin i innych środków.
SPECJALNE UWAGI
Ponieważ nie ma danych dotyczących skuteczności wspierających stosowanie jakiegokolwiek środka w leczeniu współwystępujących zaburzeń lękowych u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym, należy zwrócić uwagę na potencjalne działania niepożądane. W przypadku leków przeciwdepresyjnych, oprócz częstych działań niepożądanych występujących u pacjentów bez dwubiegunowej depresji, u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym może wystąpić mania/hipomania związana z leczeniem. Aby zminimalizować to ryzyko, w przypadku wskazania do stosowania leku przeciwdepresyjnego konieczne jest odpowiednie leczenie stabilizatorem nastroju. Stosowanie benzodiazepin u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym i zaburzeniami używania substancji w wywiadzie, a zwłaszcza z aktualnymi zaburzeniami używania substancji, powinno być starannie udokumentowane i monitorowane ze względu na możliwość nadużywania/uzależnienia od benzodiazepin. Stosowanie leku o długim okresie półtrwania może zminimalizować ryzyko nadużywania lub odstawienia.
Chociaż leki przeciwpsychotyczne nie stanowią ryzyka manii/hipomanii lub nadużywania/uzależnienia w zaburzeniu dwubiegunowym, nie można ignorować ciężaru potencjalnych działań niepożądanych. Mniejsza częstość występowania objawów pozapiramidowych (EPS) wywołanych przez atypowe leki przeciwpsychotyczne w porównaniu z typowymi lekami skłoniła klinicystów do priorytetowego traktowania ich stosowania, jednak EPS wywołane przez atypowe leki przeciwpsychotyczne zdarzają się w leczeniu schizofrenii lub ostrej manii. Co ważniejsze, istnieją dowody, choć niespójne, że zaburzenie dwubiegunowe jest czynnikiem ryzyka EPS. Podobnie, u pacjentów ze schizofrenią leczonych typowymi lub atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi zgłaszano nieprawidłowości metaboliczne. Dlatego pacjenci leczeni lekami przeciwpsychotycznymi powinni być ściśle monitorowani pod kątem zespołu metabolicznego i zaburzeń ruchowych, niezależnie od klasy leku.
WNIOSKI
Brak jest badań farmakologicznych zaprojektowanych dla kohorty pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym i specyficznym współwystępującym zaburzeniem lękowym. Trifluoperazyna w małej dawce była dobrze tolerowana i lepsza od placebo w krótkotrwałym leczeniu pierwotnego GAD.27 Leczenie wspomagające atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi (risperidon, olanzapina lub kwetiapina) było lepsze niż placebo w leczeniu opornego na leczenie OCD lub przewlekłego PTSD, ale badania te były utrudnione przez małe liczebności prób.
Wstępne dane dotyczące olanzapiny i kwetiapiny w zmniejszaniu objawów lękowych u pacjentów z depresją dwubiegunową sugerują, że ta klasa leków może mieć obiecujące zastosowanie w leczeniu zaburzeń lękowych współwystępujących z zaburzeniem dwubiegunowym. Istnieje pilna potrzeba przeprowadzenia dużych randomizowanych, kontrolowanych badań różnych atypowych leków przeciwpsychotycznych u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym i współwystępującymi specyficznymi zaburzeniami lękowymi, zwłaszcza u osób z zaburzeniami używania substancji.
Kessler RC, Rubinow DR, Holmes C, et al. The epidemiology of
DSM-III-R
bipolar I disorder in a general population survey. Psychol Med. 1997;27:1079-1089.
Grant BF, Stinson FS, Hasin DS, et al. Prevalence, correlates, and comorbidity of bipolar I disorder and axis I and II disorders: results from the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions.
J Clin Psychiatry.
2005;66:1205-1215.
Bauer MS, Altshuler L, Evans DR, et al; VA Cooperative Study No. 430 Team. Prevalence and distinct correlates of anxiety, substance, and combined comorbidity in a multi-site public sector sample with bipolar disorder.
J Affect Disord
. 2005;85:301-315.
Gao K
,
Ganocy SJ, Bilali S, et al. Pragmatic consideration in the comorbid presentations of anxiety disorder and substance use disorder in patients with rapid cycling bipolar disorder. Presented at:
159th Annual Meeting of the American Psychiatric Association;
May 20-25, 2006; Toronto. Abstract NR 51.
Regier DA, Farmer ME, Rae DS, et al. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse: results from the Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study.
JAMA.
1990;264:2511-2518.
Brown ES, Suppes T, Adinoff B, et al. Drug abuse and bipolar disorder: comorbidity or misdiagnosis?
J Affect Disord.
2001;65:105-115.
McElroy SL, Altshuler LL, Suppes T, et al. Axis I psychiatric comorbidity and its relationship to historical illness variables in 288 patients with bipolar disorder.
Am J Psychiatry
. 2001;158:420-426.
Chengappa KNR, Levine J, Gershon S, Kupfer DJ. Lifetime prevalence of substance or alcohol abuse and dependence among subjects with bipolar I and II disorders in a voluntary registry.
Bipolar Disord.
2000;2:191-195.
Simon NM, Otto MW, Wisniewski SR, et al. Anxiety disorder comorbidity in bipolar disorder patients: data from the first 500 participants in the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BP).
Am J Psychiatry.
2004;161:2222-2229.
Schurhoff F, Bellivier F, Jouvent R, et al. Early and later onset bipolar disorders: two different forms of manic-depressive illness?
J Affect Disord
. 2000;58:215-221.
Carter TD, Mundo E, Parikh SV, Kennedy JL. Early age at onset as a risk factor for poor outcome of bipolar disorder.
J Psychiatr Res.
2003;37:297-303.
Perlis RH, Miyahara S, Marangell LB, et al. Long-term implications of early onset in bipolar disorder: data from the first 1000 participants in the systematic treatment enhancement program for bipolar disorder (STEP-BP).
Biol Psychiatria
. 2004;55:875-881.
Young LT, Cooke RG, Robb JC, et al. Anxious and non-anxious bipolar disorder.
J Affect Disord
. 1993;29:49-52.
Frank E, Cyranowski JM, Rucci P, et al. Clinical significance of lifetime panic spectrum symptoms in the treatment of patients with bipolar disorder.
Arch Gen Psychiatry
. 2002;59:905-911.
Feske U, Frank E, Mallinger A, et al. Anxiety as a correlate of response to the acute treatment of bipolar disorder.
Am J Psychiatry
. 2000;157:956-962.
Henry C, Van de Bulke D, Bellivier F, et al. Anxiety disorders in 318 bipolar patients: prevalence and impact on illness severity and response to mood stabilizer.
J Clin Psychiatry
. 2003;64:331-335.
Perugi G, Toni C, Frare F, et al. Obsessive-compulsive-bipolar comorbidity: a systematic exploration of clinical features and treatment of outcome.
J Clin Psychiatry.
2002;63:1129-1134.
Boylan KR, Bieling PJ, Marriott M, et al. Impact of comorbid anxiety disorders on outcome in a cohort of patients with bipolar disorder.
J Clin Psychiatry
. 2004;65: 1106-1113.
Gao K,Bilali S, Conroy C, et al. Clinical impacts of comorbid anxiety disorder and substance use disorder on patients with rapid cycling bipolar disorder. Presented at:
159th Annual Meeting of the American Psychiatric Association;
May 20-25, 2006; Toronto. Abstract NR 217.
Simon NM, Otto WM, Weiss RD, et al. Pharmacotherapy for bipolar disorder and comorbid conditions: baseline data from STEP-BD.
J Clin Psychopharmacol
. 2004; 24:512-520.
Perlis RH, Ostacher MJ, Patel JK, et al. Predictors of recurrence in bipolar disorder: primary outcomes form the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BP).
Am J Psychiatry
. 2006;163: 217-224.
Gijsman HJ, Geddes JR, Rendell JM, et al. Antidepressants for bipolar depression: a systematic review of randomized, controlled trials.
Am J Psychiatry.
2004; 161:1537-1547.
Altshuler LL, Post RM, Leverich GS, et al. Antidepressant-induced mania and cycle acceleration: a controversy revisited.
Am J Psychiatry
. 1995;152:1130-1138.
Gyulai L, Bowden CL, McElroy SL, et al. Maintenance efficacy of divalproex in the prevention of bipolar depression.
Neuropsychopharmacology
. 2003;28:1374-1382.
Leverich GS, Altshuler LL, Frye MA, et al. Risk of switch in mood polarity to hypomania or mania in patients with bipolar depression during acute and continuation trials of venlafaxine, sertraline, and bupropion as adjuncts to mood stabilizers.
Am J Psychiatry
. 2006; 163:232-239.
Brunette MF, Noordsy DL, Xie H, et al. Benzodiazepine use and abuse among patients with severe mental illness and co-occurring substance use disorders.
Psychiatr Serv
. 2003;54:1395-1401.
Mendels J, Krajewski TF, Huffer V, et al. Effective short-term treatment of generalized anxiety disorder with trifluoperazine.
J Clin Psychiatry
. 1986;47:170-174.
Gao K, Muzina D, Gajwani P, Calabrese JR. Efficacy of typical and atypical antipsychotics for primary and comorbid anxiety symptoms or disorders: a review.
J Clin Psychiatry
. 2006;67:1327-1340.
Pollack MH, Simon NM, Zalta AK, et al. Olanzapine augmentation of fluoxetine for refractory generalized anxiety disorder: a placebo controlled study.
Biol Psychiatry
. 2006;59:211-215.
Cassano GB, Castrogiovanni P, Mauri M, et al. A multicenter controlled trial in phobic-obsessive psychoneurosis: the effect of chlorimipramine and of its combinations with haloperidol and diazepam.
Prog Neuropsychopharmacol
. 1981;5:129-138.
McDougle CJ, Goodman WK, Leckman JF, et al. Haloperidol addition in fluvoxamine-refractory obsessive compulsive disorder: a double-blind, placebo-controlled study in patients with or without tics.
Arch Gen Psychiatry
. 1994;51:302-308.
Saxena S, Wang D, Bystritsky A, et al. Risperidone augmentation of SRI treatment for refractory obsessive-compulsive disorder.
J Clin Psychiatry
. 1996;57:303-306.
Tohen M, Vieta E, Calabrese JR, et al. Efficacy of olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of bipolar depression.
Arch Gen Psychiatry
. 2003;60:1079-1088.
Calabrese JR, Macfadden W, McCoy R, et al. Double-blind, placebo-controlled study of quetiapine in bipolar depression.
Am J Psychiatry
. 2005;162:1351-1360.
Hirschfeld RM, Weisler RH, Raines SR, Macfadden W; for the BOLDER Study Group. Quetiapine in the treatment of anxiety in patients with bipolar I or II depression: a secondary analysis from a randomized, double-blind, placebo-controlled study
. J Clin Psychiatry
. 2006;67:355-362.
Shekhar A, Sajdyk TJ, Gehlert DR, et al. The amygdala, panic disorder, and cardiovascular response.
Ann N Y Acad Sci.
2003;985:308-325.
Pezze MA, Feldon J. Mesolimbic dopaminergic pathways in fear conditioning.
Prog Neurobiol
. 2004;74:301-320.
Vianna MR, Coitinho AS, Izquierdo I. Role of the hippocampus and amygdala in the extinction of fear-motivated learning.
Curr Neurovasc Res
. 2004;1:55-60.
Wedzony K, Machowiak M, Fijał K, et al. Evidence that conditioned stress enhances outflow of dopamine in rat prefrontal cortex: a search for the influence of diazepam and 5-HT1A agonists.
Synapse.
1996;24:240-247.
Yoshioka M, Matsumoto M, Togshi H, et al. Effect of conditioned fear stress on dopamine release in the rat prefrontal cortex.
Neurosci Lett
. 1996;209:201-203.
Ladurelle N, Roques BP, Dauge V. The transfer of rats from a familial to a novel environment prolongs the increase of extracellular dopamine efflux induced by CCK8 in the posterior nucleus accumbens.
J Neurosci
. 1995; 15:3118-3127.
Hegarty AA, Vogel WH. The effect of acute and chronic diazepam treatment on stress-induced changes in cortical dopamine in the rat.
Pharmacol Biochem Behav.
1995;52:771-778.
Dazzi L, Spiga F, Pira L, et al. Inhibition of stress- or anxiogenic-drug-induced increases in dopamine release in the rat prefrontal cortex by long-term treatment with antidepressant drugs.
J Neurochem
. 2001;76:1212-1220.
Dazzi L, Serra M, Spiga F, et al. Prevention of the stress-induced increase in frontal cortical dopamine efflux of freely moving rats by long-term treatment with antidepressant drugs.
Eur Neuropsychopharmacol
. 2001; 11:343-349.
Cancela LM, Basso AM, Martijena ID, et al. A dopaminergic mechanism is involved in the „anxiogenic-like” response induced by chronic amphetamine treatment: a behavioral and neurochemical study.
Brain Res.
2001; 909:179-186.
Inoue T, Tsuchiya K, Koyama T. Effects of typical and atypical antipsychotic drugs on freezing behavior induced by conditioned fear.
Pharmacol Biochem Behav.
1996;55:195-201.
Ishida-Tokuda K, Ohno Y, Sakamoto H, et al. Evaluation of perospirone (SM-9018), a novel serotonin-2 and dopamine-2 receptor antagonist, and other antipsychotics in the conditioned fear stress-induced freezing behavior model in rats.
Jpn J Pharmacol
. 1996;72:119-126.
Cavazzuti E, Bertolini A, Vergoni AV, et al. l-Sulpiride, at a low, non-neuroleptic dose, prevents conditioned fear stress-induced freezing behavior in rats.
Psychopharmacology (Berl).
1999;143:20-23.
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Imaging endogenous dopamine competition with raclopride in the human brain.
Synapse
. 1994;16:255-262.
Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, et al. SPECT imaging of striatal dopamine release after amphetamine challenge.
J Nucl Med
. 1995;36:1182-1190.s