Wprowadzenie
Białaczkę definiuje się jako nowotworową proliferację komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym, które następnie ulegają inwazji na krew obwodową i inne tkanki.
Infiltracja skóry przez nowotworowe leukocyty jest znana jako leukemia cutis.1. Częstość jej występowania waha się od 3% do 30% w zależności od typu białaczki,2 i jest ona częstsza u dzieci.3,4 Rokowanie w białaczce skórnej jest złe, ze wskaźnikiem śmiertelności wynoszącym 80% w ciągu 1 roku od rozpoznania.
Termin „leukemia cutis” odnosi się do specyficznych objawów skórnych spowodowanych przez komórki nowotworowe. Jednakże, objawy skórne mogą również dotyczyć pacjentów z białaczką, bez konieczności istnienia nacieku białaczkowego. Powstające wówczas zmiany nazywane są leukemidami (nonspecific cutaneous manifestations).5,6 Leukemidy są częstsze niż leukemia cutis i występują u około 25%-40% pacjentów w trakcie trwania choroby. Leukemia cutis może być wtórna do pancytopenii szpiku kostnego (krwawienia z błon śluzowych, bladość skóry, skłonność do infekcji) spowodowanej takimi czynnikami, jak niepożądane reakcje na leki i zespoły paranowotworowe.
Większość doniesień na temat tego schorzenia w czasopismach dermatologicznych dotyczy pojedynczych przypadków, a niewiele serii przypadków zostało opublikowanych do tej pory. Naszym celem było przedstawienie doświadczeń z leukemia cutis oraz omówienie charakterystyki klinicznej i histologicznej tej jednostki chorobowej.
Materiał i metody
Przedstawiamy wyniki badania opisowego pacjentów z leukemia cutis diagnozowanych w naszym oddziale, należącym do referencyjnego ośrodka dermatologicznego, na przestrzeni 20 lat (1994-2014). Na podstawie próbek biopsji zarejestrowanych z rozpoznaniem leukemia cutis zbierano dane z wywiadu klinicznego, takie jak: wiek, płeć, data rozpoznania choroby skórnej i układowej (jeśli dotyczy), rozpoznanie choroby hematologicznej podczas wizyty, postać prezentacji, leczenie systemowe i wynik. W celu ustalenia odsetka przypadków białaczki cutis w stosunku do wszystkich przypadków białaczki zdiagnozowanych w naszym ośrodku w okresie badania, uzyskaliśmy dane dotyczące liczby przypadków białaczki zdiagnozowanych na oddziale hematologicznym z naszej szpitalnej bazy danych.
WynikiCharakterystyka kliniczna
Charakterystykę kliniczną podsumowano w Tabeli 1. W badanym okresie na oddziale hematologii rozpoznano 882 przypadki białaczek. Spośród nich 406 było przewlekłą białaczką limfocytową, 298 było białaczką niespecyficzną, 66 przewlekłą białaczką mielomonocytową, 58 przewlekłą białaczką szpikową, 49 białaczką z komórek naturalnych zabójców i 5 białaczką włochatokomórkową. W tym samym okresie na naszym oddziale pobrano wycinki od 17 pacjentów z rozpoznaniem leukemia cutis (11 mężczyzn i 6 kobiet), co stanowi 1,92% ogółu, w średnim wieku 62,5 lat i medianie 72 lat. Jeśli chodzi o rozpoznanie hematologiczne, to 12 chorych miało białaczkę ostrą (4 monocytarną, 3 mielomonocytarną, 1 mielocytarną, 1 nowotwór plazmocytoidalnych komórek dendrytycznych i 3 nieokreślone). U pozostałych 5 pacjentów stwierdzono białaczkę przewlekłą (4 przewlekłą białaczkę mielomonocytową i 1 przewlekłą białaczkę limfoidalną).
Charakterystyka kliniczna.
| Wiek | Płeć | Diagnoza | Data rozpoznania | Leki | Lokalizacja | Data wystąpienia zmian | Traktowanie | Wynik | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 82 | Mężczyzna | CMML | Wrzesień 2012 | Prostula | Twarz | Marzec 2014 | Chemo | Zmarł | |
| 2 | 60 | Mężczyzna | AML M5b | Sierpień 2009 | Perplazja dziąseł, Guzki w dziąsłach |
Uogólnione | Lip 2009 | Chemioterapia i allogeniczna HSCT | Późny nawrót i MDS wysokiegoMDS wysokiego ryzyka |
|
| 3 | 79 | Mężczyzna | DCL | październik 2006 | Makulopapularna wysypka | uogólniona | wrzesień 2006 | Chemo | zmarł 8/2008 | |
| 4 | 1 | Mężczyzna | AML | lipiec 2006 r. | Ew. grudki | uogólnione | lipiec 2006 r. | Allogenic HSCT | W remisji | |
| 5 | 62 | Kobieta | AML-.MD | sierpień 2004 | Wrzód | Labia majora | listopad 2004 | Chemo | Zmarła 11/2004 | |
| 6 | 54 | Kobieta | AML | Grudzień 2004 | Guzki | Kończyny dolne | Grudzień 2004 | Chemo | Zmarła 01/2004 | |
| 7 | 72 | Mężczyzna | CLL | listopad 2003 | Brodawki krwawnicze | Przedramiona | Oct 2003 | Obserwacja | Stabilny | |
| 8 | 74 | Mężczyzna | CMML | Styczeń 2003 | Naciek rumieniowy | Brzuch | Marzec 2003 | Postępowanie | Postępowanieup | Zmarł 04/2004 |
| 9 | 78 | Kobieta | A-AML | Pruriginous violaceous plaques | Tułów Limbs, twarz |
Jan 2003 | Chemo | Zmarł 05/2003 | ||
| 10 | 51 | Mężczyzna | A-.AML | Ew. blaszki | Uda | Stan 2002 | Leczenie miejscowe | Stabilna | ||
| 11 | 61 | Mężczyźni | A-.AML | Placówki i guzki w układzie molekularnym | Uogólnione | Luty 2002 | Postępowanieup | |||
| 12 | 78 | Kobieta | AML M5b | listopad 2000 | Ev papules | Shoulder | listopad 2000 | . | Zmarł 02/2002 | |
| 13 | 18 | Mężczyzna | Leukemia cutis | 1998 | Plaque | Udo | 1998 | Follow-up | Stabilny | |
| 14 | 74 | Mężczyzna | CMML | Lipiec 1997 | Guzki EV | Uogólniona | Lip 1997 | Radioterapia wiązką elektronów Progresja do AML (grudzień 1997) |
Zmarł 12/1997 | |
| 15 | 85 | Mężczyzna | AML | Ew. grudki | Tułów i kończyny dolne | Maj 1996 | Brak z powodu wiek | Zmarł | ||
| 16 | 78 | Kobieta | CMML | 1991 | Guzki | Trz, kończyny | Grudzień 1995 | Obserwacja | Zmarł 01/1996 | |
| 17 | 56 | Kobieta | AML M5 | Maj 1995 r. | Maj 1995 | Guzki krwawnicze | Uogólnione | Kwiecień 1995 | HSCT | Zmarła |
A-.AML, aleukemiczna ostra białaczka szpikowa; AML, acute myeloid leukemia; AML-MD, acute myeloid leukemia, multilinear dysplasia; Chemo, chemioterapia; CLL, chronic lymphoid leukemia; CML, chronic myeloid leukemia; CMML, przewlekła białaczka mielomonocytowa; DCL, białaczka z komórek dendrytycznych; EV, rumieniowo-naciekowa; HSCT, przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych; MDS, zespół mielodysplastyczny.
Zmiany zlokalizowane były na kończynach u 9 pacjentów, na tułowiu u 5, na twarzy u 3 i na sromie u 1. Najczęściej występowały w postaci guzków (7 pacjentów), następnie grudek (5 pacjentów) i blaszek rumieniowo-naciekowych (4 pacjentów). U jednego z pacjentów konsultowano 2 zmiany krostkowe na twarzy, które były zgodne z leukemia cutis (bardzo nietypowa prezentacja), a tylko u 1 pacjenta stwierdzono hiperplazję dziąseł, która jest charakterystyczna dla białaczki mielomonocytowej (ryc. 1).
A. Gwałtowne, obrzęknięte dziąsła, z okazjonalnym krwawieniem. B. Naciek nowotworowy podskórnej tkanki komórkowej (hematoksylina-eozyna, oryginalne powiększenie ×100).C. Próbka była dodatnia na obecność lizozymu. gr1.
Nie stwierdzono różnic w czasowym powiązaniu z chorobą ogólnoustrojową, a 5 pacjentów nie miało choroby ogólnoustrojowej (aleukemic leukemia cutis).
Siedmiu pacjentów zmarło w ciągu pierwszego roku od rozpoznania, a 1 utracił obserwację, ponieważ został wysłany do referencyjnego ośrodka hematologicznego w celu leczenia.
Charakterystyka histologiczna
Obszar połączenia skórno-naskórkowego (strefa Grenza) był oszczędzony w 10 zmianach, naciek głównie okołonaczyniowy i okołobrodawkowy obserwowano w 8 zmianach, a naciek guzkowy zajmujący skórę właściwą obserwowano w 9 zmianach (Tabela 2). Tkanka podskórna była zajęta w 8 przypadkach (ryc. 2). W jednym przypadku, w którym obraz kliniczny był taki jak w zapaleniu mieszków włosowych, stwierdzono naciek komórkowy o wyglądzie blastycznym otaczający i naciekający mieszki włosowe. Jest to pierwsze takie znalezisko opisane do tej pory. Obecność komórek w układzie pojedynczego szeregu przecinających włókna kolagenowe w skórze właściwej zaobserwowano tylko w 7 z 17 przypadków. Figury martwicze i mitotyczne oraz pleomorfizm jądrowy zaobserwowano w prawie wszystkich próbkach (16/17).
Charakterystyka histologiczna.
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | Razem | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Strefa Grenz | – | – | + | + | + | + | + | – | + | – | + | + | + | – | + | – | – | + | + | – | + | – | – | – | – | 8/17 |
| Naciek guzkowy | -. | + | – | + | 9/17 | |||||||||||||||||||||
| Tkanka komórkowa podskórna dotknięta | – | + | + | – | + | + | – | + | . | – | – | + | – | + | – | + | – | – | – | – | 8/17 | |||||
| Single-.tablica plików | + | – | – | + | – | + | – | – | . | + | – | – | + | – | + | – | – | + | – | 7/17 | ||||||
| Nekroza/mitoza | + | + | – | +. | + | – | + | + | + | + | – | + | + | + | + | + | + | + | 15/17 | |||||||
| Plejomorfizm jądrowy | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | . | + | + | + | + | + | + | + | + | – | + | 16/17 |
A. Dwuletni chłopiec z brązowawo-rumieniowymi guzkami, które pojawiły się na tułowiu i twarzy 2 tygodnie wcześniej. B. Naciek nowotworowy podskórnej tkanki komórkowej (hematoksylina-eozyna, oryginalne powiększenie ×100).C. Barwienie immunohistochemiczne dodatnie dla lizozymu. gr2.
Porównaliśmy wyniki badań histologicznych pomiędzy ostrą i przewlekłą białaczką. W ostrej chorobie najczęściej stwierdzano strefę Grenza (75% vs 20%), naciek guzkowy (58% vs 40%) i naciek podskórnej tkanki komórkowej (100% vs 0%); w przypadkach przewlekłych najczęściej stwierdzano komórki w układzie pojedynczych płytek między wiązkami kolagenu (60% vs 33%).
Dyskusja
Komórki macierzyste krwi dzielą się na 2 linie, linię mieloidalną i limfoidalną, z których rozwijają się komórki krwi. Wychodząc z tego założenia, w praktyce klinicznej możemy spotkać się z obydwoma typami białaczek. Ostra białaczka szpikowa jest podtypem najczęściej obserwowanym z białaczką cutis (nawet w 10%-15% przypadków), głównie ostra białaczka mielomonocytowa i monocytowa. Białaczka limfoidalna występuje znacznie rzadziej w populacji ogólnej, chociaż może objawiać się jako choroba skóry nawet w 5% przypadków przewlekłej białaczki limfoidalnej, w 25% przypadków białaczki prolimfocytowej i w 20%-70% przypadków dojrzałej białaczki T-komórkowej.5-7 Niski odsetek pacjentów z leukemia cutis w porównaniu z całkowitym odsetkiem przypadków białaczki zdiagnozowanych w naszym ośrodku może być spowodowany utratą pacjentów z objawami skórnymi, tj. pacjent nie został skierowany na oddział dermatologii, lub pacjent został skierowany, ale nie pobrano próbki biopsji, lub pacjent został wcześnie skierowany do referencyjnego ośrodka hematologicznego w celu leczenia systemowego (tj. przed wystąpieniem objawów skórnych).
Poddając pacjentów subklasyfikacji, 9 (52%) miało ostrą białaczkę szpikową. Jeśli chodzi o nowotwory limfoidalne, u 1 pacjenta (5,8%) rozpoznano przewlekłą białaczkę limfoidalną. Klinicznie choroba objawia się jako guzki (60%), blaszki (25%) lub rumieniowo-brązowawe grudki na kończynach dolnych, a następnie na kończynach górnych, plecach, skórze głowy i twarzy5-9; wyniki te są zgodne z obserwowanymi przez nas. Chociaż nie byliśmy w stanie znaleźć różnic w związku czasowym z chorobą układową, literatura, którą przejrzeliśmy, pokazuje, że w większości przypadków zmiany pojawiają się po rozpoznaniu choroby krwi, chociaż mogą pojawić się jednocześnie w 30% przypadków lub wcześniej w co najmniej 10% (aleukemic leukemia cutis).10,11 Pozaszpikowe zajęcie jest już obecne w większości przypadków (głównie na poziomie ośrodkowego układu nerwowego), gdy pojawiają się objawy skórne, a to ogólnie wskazuje na złe rokowanie. W naszym badaniu 7 pacjentów (41,17%) zmarło w ciągu pierwszego roku od rozpoznania choroby. W przypadku przewlekłej białaczki limfoidalnej pojawienie się objawów skórnych może być związane z zespołem Richtera, chociaż tego stanu nie obserwowano u jedynego pacjenta z przewlekłą białaczką limfoidalną w naszym badaniu.12
Histopatologia zazwyczaj ujawnia obecność strefy Grenza na połączeniu skórno-naskórkowym. Pojawia się ona zwykle w postaci nacieku głównie okołonaczyniowego i okołobrodawkowego lub guzkowego, który dotyka podskórnej tkanki komórkowej, grup komórek w układzie pojedynczych płytek przecinających wiązki kolagenowe oraz licznych figur mitotycznych i komórek martwiczych w nacieku. W naszej serii obserwowaliśmy większe zajęcie podskórnej tkanki komórkowej w ostrych białaczkach niż w białaczkach przewlekłych, co nie było spotykane w piśmiennictwie. Charakterystyka cytologiczna różni się w zależności od typu białaczki. Na przykład w ostrej białaczce limfoidalnej stwierdza się duże limfoblasty ze skąpą cytoplazmą i pleomorficznymi jądrami, podczas gdy w przewlekłej białaczce limfoidalnej stwierdza się małe bazofilne limfocyty w monomorficznym nacieku.5,6,12-14
Immunohistochemia wykazuje, że nowotwory mieloidalne są dodatnie dla mieloperoksydazy i lizozymu, podczas gdy w nowotworach limfoidalnych barwienie dla lizozymu jest ujemne, a nowotwory stopniowo tracą dodatni wynik dla mieloperoksydazy i terminalnej deoksynukleotydylotransferazy w miarę dojrzewania komórek.5,14
Wreszcie, leczenie białaczki cutis jest takie samo jak leczenie choroby układowej. Podobnie, nowotwory hematologiczne de novo były opisywane w związku z chemioterapią.15 W żadnym przypadku nie zaobserwowaliśmy związku z wcześniejszą terapią.
Wnioski
Przedstawiamy serię przypadków leukemia cutis i opisujemy specyficzne cechy kliniczne i histologiczne choroby, pamiętając, że stan ten jest nietypowy w rutynowej praktyce klinicznej i u pacjentów z białaczką. Uważamy, że ważne jest rozpowszechnienie naszych obserwacji, ponieważ obraz kliniczny choroby jest bardzo zróżnicowany, a rozpoznanie powinno być oparte nie tylko na wynikach makroskopowych, ale także na wynikach badań dodatkowych i histopatologicznych. W badaniu histopatologicznym charakterystyczne są komórki o wyglądzie blastycznym z pleomorfizmem jądrowym, mitozą i martwicą, które rozcinają włókna kolagenowe w układzie pojedynczych płytek, z zajęciem podskórnej tkanki komórkowej (głównie w postaciach ostrych). Ograniczeniem pracy jest przede wszystkim jej retrospektywny charakter oraz niewielki odsetek pacjentów z rozpoznaniem histologicznym leukemia cutis w porównaniu z całkowitą liczbą przypadków zdiagnozowanych w naszym ośrodku. Nowe badania prospektywne z udziałem większych populacji są uzasadnione w celu określenia charakterystyki klinicznej i histopatologicznej oraz dogłębnego zbadania mechanizmów patogenetycznych białaczki skórnej.
Ujawnienia etyczneOchrona ludzi i zwierząt
Autorzy oświadczają, że dla celów tego badania nie przeprowadzono żadnych testów na ludziach ani zwierzętach.
Poufność danych
Autorzy oświadczają, że postępowali zgodnie z protokołami instytucjonalnymi dotyczącymi publikacji danych pacjentów.
Prawo do prywatności i świadoma zgoda
Autorzy oświadczają, że w tym artykule nie pojawiają się żadne prywatne dane pacjentów.
Konflikty interesów
Autorzy oświadczają, że nie mają żadnych konfliktów interesów.
Prawo do prywatności i świadoma zgoda
Autorzy oświadczają, że nie mają żadnych konfliktów interesów.