Molecular and Clinical Oncology

Introduction

Amyloidoza jest rzadkim, postępującym schorzeniem, które obejmuje grupę chorób charakteryzujących się gromadzeniem w tkankach złogów amyloidów. Amyloidy sąprotein polimery utworzone z identycznych jednostek monomerów. Patologiczne amyloidy powstają najczęściej z błędnie sfałdowanych białek. Depozyty amyloidów zlokalizowane wewnątrzkomórkowo lub zewnątrzkomórkowo zaburzają prawidłowe funkcjonowanie narządów. Istnieją ponad 23 białka, które mogą tworzyć włókna amyloidowe in vivo (1).

Istnieją dwa główne typy amyloidozy, mianowicie układowa i zlokalizowana. Zlokalizowana amyloidoza jest rzadka i zwykle występuje w regionie głowy i szyi, głównie w krtani i tchawicy (2,3). Zajęcie języka jest częste w amyloidozie układowej i może być rozproszone, jak makroglosja lub zlokalizowane(4-7).Zlokalizowana amyloidoza języka jest niezwykle rzadka. W niniejszej pracy przedstawiono rzadki przypadek zlokalizowanej amyloidozy na poziomie podstawy języka, a także dokonano przeglądu ważnych aspektów piśmiennictwa dotyczących zlokalizowanej amyloidozy.

Raport przypadku

36-letnia kobieta z wywiadem dysmenorrhea i menorrhagia z powodu włókniaków macicy została wstępnie przyjęta do zabiegu histerektomii w szpitalu „Queen Mary” w Bukareszcie, w Rumunii.Jej skargą były dysmenorrhea i menometrorrhagia. Badanie ultrasonograficzne macicy potwierdziło rozpoznanie włókniaków macicy o wymiarach 45/6/44 mm. Ginekolodzy nie przeprowadzili zabiegu operacyjnego. Interwencja została przerwana z powodu trudnej intubacji. Podczas próby intubacji zauważono prawostronny guz języka, co utrudniło intubację i przerwano zabieg histerektomii. Następnie pacjent został skierowany do oddziału EarNose Throat (ENT) szpitala Queen Mary w Bukareszcie w celu dalszej oceny.

Przy prezentacji pacjent nie zgłaszał duszności, dysfonii, dysfagii, krwioplucia ani dyzartrii. Pacjentka nie zgłaszała utraty wagi, gorączki, dreszczy, bólu stawów, zmian skórnych, wysypki, drętwienia lub parestezji. W wywiadzie stwierdzono gruźlicę płuc leczoną 10 lat wcześniej (pacjentka zakończyła leczenie przeciwgruźlicze i całkowicie wyzdrowiała), hipercholesterolemię, chorobę wrzodową żołądka oraz włókniaka macicy. Badanie przedmiotowe ujawniło żółtawą masę na podstawie języka, po stronie prawej. Masa była niefruwalna i miękka. Wykonano endoskopię giętką, która ujawniła masę o średnicy około 2-3 cm i grubości około 1 cm, zajmującą prawą zastawkę (ryc. 1).

Wykonany z kontrastem i bez kontrastu rezonans magnetyczny głowy i szyi ujawnił polipowatą, wystającą masę o długości/szerokości/głębokości 20/7/17,8 mm u podstawy języka, po prawej stronie, częściowo zajmującą prawą zastawkę, bez wyraźnych oznak inwazji (ryc. 2). Wykonano biopsję guza przy użyciu zacisku biopsyjnego i uzyskano kilka fragmentów bioptatu z guza.

Badanie brutto ujawniło liczne fragmenty tkanki o zmiennych wymiarach od 0,5/0,5/0,3 cm do 0,5/0,5/0,5 cm, o woskowej, skrobiopodobnej, półprzezroczystej i twardej konsystencji. W badaniu mikroskopowym po barwieniu hematoksyliną i eozyną stwierdzono podnabłonkowe złogi bezkomórkowego, zewnątrzkomórkowego, eozynofilowego i jednorodnego materiału macierzy; zidentyfikowano skąpy naciek zapalny złożony z limfocytów i plazmocytów. Wykonano barwienie czerwienią Kongo, uwidaczniając czerwone homogenne złogi podnabłonkowe (ryc. 3). W świetle spolaryzowanym (powiększenie x40 i x4) czerwone homogenne złogi podnabłonkowe zmieniają się w jabłkowozieloną dwójłomność (ryc. 4). Barwienie immunohistochemiczne było pozytywne dla CD20, wskazując na limfocyty B i lekkie łańcuchy lambda amyloidu, a negatywne dla złogów amyloidu.

Konsultujący hematolog przeprowadził szczegółową ocenę amyloidozy, w tym RTG klatki piersiowej, 2Dechokardiogram, NT-pro-mózgowy peptyd natriuretyczny, fibroskan wątroby, immunoelektroforezę i test Schirmera. Wyniki wszystkich tych badań mieściły się w granicach normy, bez cech sugerujących chorobę układową. Pacjent odmówił poddania się biopsji tkanki tłuszczowej.

Dyskusja

Klasyfikacja amyloidozy jest często oparta na kryteriach kliniczno-patologicznych. W tym schemacie i) amyloidoza pierwotna jest układowa, ale nie ma możliwej do zidentyfikowania przyczyny (Tabela I); ii) amyloidoza wtórna jest układowa i często spowodowana chorobą przewlekłą, taką jak gruźlica lub reumatoidalne zapalenie stawów; iii) amyloidoza związana ze szpiczakiem mnogim jest wielosystemowa; oraz iv) zlokalizowana amyloidoza charakteryzuje się brakiem dowodów na układową amyloidozę lub leżącą u jej podłoża chorobę przewlekłą. Warto zauważyć, że pewna liczba przypadków zlokalizowanej amyloidozy była związana z zespołem Sjögrena (8,9).

Nowoczesna klasyfikacja amyloidozy jest chemiczna i opiera się na typie białka, które się odkłada i jest określane jako amyloidoza AA lub AL. 'A’ oznacza amyloid, po którym następuje skrót białka fibrylarnego. Na przykład, białka fibrylarne łańcucha lekkiego są oznaczane skrótem 'L’; tak więc ALamyloidoza oznacza amyloidozę łańcucha lekkiego (10). Amyloidoza AL występuje, gdy szpikulec kostny wytwarza nieprawidłowe przeciwciała, które nie mogą zostać rozłożone. Przeciwciała te odkładają się w tkankach w postaci amyloidu, zakłócając normalne funkcje organizmu. AA oznacza amyloidozę surowicy A.

Amyloidoza układowa jest określana przez różne rodzaje złogów amyloidu, jak następuje: i) amyloidoza AA, która ma za prekursora amyloid surowicy A, jest najczęstszą amyloidozą układową i zwykle obejmuje wątrobę, nerki i śledzionę(11). Wiąże się ona z różnymi schorzeniami reumatologicznymi, nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, chorobami autoimmunologicznymi, nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego (choroba Hodgkina i chłoniaki nieziarnicze oraz szpiczak mnogi), chorobami reumatologicznymi (reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i młodzieńczeidiopatyczne zapalenie stawów), chorobami autoimmunologicznymi (łuszczyca i łuszczycowe zapalenie stawów). Wcześniej leczona gruźlica i przewlekły stan zapalny spowodowany nawracającymi infekcjami dróg oddechowych były uważane za odpowiedzialne za amyloidozę AA (12). ii) Amyloidoza AL (łańcuch lekki) jest kolejnym typem amyloidozy układowej, w której białkiem prekursorowym jest klonalny łańcuch lekki immunoglobuliny lub fragment łańcucha lekkiego. Narządy objęte chorobą to zazwyczaj serce, nerki, przewód pokarmowy, drogi oddechowe i obwodowy układ nerwowy. iii) AHamyloidoza jest wytwarzana przez fibryle łańcuchów ciężkich immunoglobulin. Istnieją również amyloidoza transtyretyny (ATTR), amyloidoza beta 2 mikroglobuliny (Abeta2M) i inne rodzaje amyloidozy systemowej.

Amyloidoza zlokalizowana powstaje w wyniku miejscowej produkcji i odkładania się włókien w różnych tkankach. W zlokalizowanej amyloidozie, komórki plazmatyczne wydzielają lekko-łańcuchowe immunoglobuliny, które ulegają sfałdowaniu i odkładają się lokalnie (13-15).Zlokalizowana amyloidoza AL („amyloidoma”) reprezentuje prawdziwy nowotwór plazmakomórkowy, a nie pseudotumor. W szczególności, chociaż zlokalizowana amyloidoza AL wygląda jak guz zgodnie z klasyczną definicją, podstawową zmianą jest nowotwór w postaci klonalnej ekspansji jednej komórki plazmatycznej (3). Miejsca rozwoju zlokalizowanejamyloidozy obejmują pęcherz moczowy, tchawicę, oskrzela, krtań, przewód pokarmowy, oczodół, migdałki, węzły chłonne i skórę. Jednym z najlepiej zbadanych zlokalizowanych typów amyloidozy jest amyloidoza zlokalizowana w tkance mózgowej typowa dla choroby Alzheimera(16).

Dokładna etiologia zlokalizowanej amyloidozy nie jest jeszcze znana. Biorąc pod uwagę, że amyloidoza powstaje zwykle w błonach śluzowych, sugeruje się, że pierwszym krokiem jest przedłużona reakcja tkankowych komórek plazmatycznych na antygen środowiskowy(17). Te reaktywne komórki wykazują zwiększoną produkcję lekkich łańcuchów immunoglobulinowych, które sąamyloidogenne. Przekształcenie tych lekkich łańcuchów immunoglobulinowych w nierozpuszczalne fibryle przez makrofagi wydaje się być kluczowym krokiem w powstawaniu amyloidoma. Teoria ta jest poparta faktem, że komórki olbrzymie są częstym znaleziskiem w przypadkach zlokalizowanego amyloidoma (3).

Krtań jest najbardziej zaangażowanym organem w zlokalizowanej amyloidozie głowy i szyi. W przeciwieństwie do amyloidozy układowej, w której zajęcie języka jest powszechne i prowadzi do jego rozległego powiększenia, znanego jako makroglosja (5), język rzadko jest miejscem występowania zlokalizowanej amyloidozy, opisano niewielką liczbę przypadków (7), które mogą być wyrażone jako guzki lokalnego nagromadzenia złogów białkowych(18). Najobszerniejsza seria przypadków została opublikowana przez Mayo Clinic w 2013 roku; opisano w niej 6 przypadków zlokalizowanej amyloidozy języka w okresie 42 lat(7).

Kliniczne podejrzenie amyloidozy wymaga potwierdzenia histologicznego (19). Większość zlokalizowanych amyloidoz jamy ustnej łatwo poddaje się biopsji w znieczuleniu miejscowym. Biopsja tkanki i badanie mikroskopowe jest zwykle wystarczające do ustalenia rozpoznania. Amyloid wybarwiony hematoksyliną i eozyną w mikroskopie świetlnym jawi się jako jednorodna, eozynofilowa, bezpostaciowa substancja. Jednak po wybarwieniu czerwienią Kongo i umieszczeniu w świetle spolaryzowanym ujawnia jabłkowozieloną dwójłomność. Jeśli wynik jest pozytywny, następnym krokiem jest ustalenie podtypu amyloidozy. Zazwyczaj jest to badane za pomocą elektroforezy immunofiksacyjnej surowicy lub moczu w celu poszukiwania zaburzeń klonalnych. W przypadku wyniku negatywnego, immunohistochemia jest przydatna w poszukiwaniu łańcuchów lekkich K orlamda w celu potwierdzenia zaburzeń klonalnych – AL i amyloidu A w celu potwierdzenia AA. Niemniej jednak tego typu badania nie są ani specyficzne, ani precyzyjne. Przyszłe badania powinny być przeprowadzone na większej kohorcie pacjentów, aby uzyskać bardziej wiarygodne wyniki (20).

Zlokalizowaną w jamie ustnej amyloidozę można łatwo znaleźć na języku, który może być powiększony w sposób rozproszony z powodu makroglosji lub jako złogi guzkowe (21). Jeśli zaburzenie jest rozległe, język zwykle traci elastyczność i może być twardy, popękany, owrzodzony, a czasami czerwony i bolesny. Występuje upośledzenie funkcji języka, co zaburza mowę, żucie i połykanie. Makroglosja jest rzadka w typie AA i częstsza w typie AL, chociaż nie zaleca się kojarzenia typu amyloidu z typem obrazu klinicznego. Biopsja tkanki jest niezbędna do potwierdzenia histologicznego.

Obecne zalecenia dotyczące diagnostyki amyloidozy są następujące: i) barwienie czerwienią Kongo jest obecnie złotym standardem w wykrywaniu amyloidu; ii) typ amyloidu musi być zidentyfikowany mikroskopowo lub immunohistochemicznie, a nie wyłącznie na podstawie badań klinicznych lub DNA; iii) immunohistochemia musi być wykonywana ostrożnie, a podejrzenie amyloidozy musi być uzupełnione bardziej wyrafinowanymi metodami w ośrodkach referencyjnych (22).

Prognoza dla pacjentów z amyloidozą AL jest związana z rozległością choroby. Zlokalizowana amyloidoza ma doskonałe rokowanie i rzadko ulega progresji do choroby układowej. Badania przeprowadzone na 606 przypadkach zlokalizowanej amyloidozy w okresie 30 lat wykazały, że tylko w jednym przypadku doszło do progresji do układowej AL(4,23). Dlatego też pacjenci z postacią zlokalizowaną zwykle nie wymagają leczenia systemowego. Najczęstsze metody obejmują miejscowe wycięcie, ablację lub obserwację kliniczną. Chirurgiczne wycięcie lub ablacja amyloidoma jest zwykle leczeniem z wyboru i jest wskazana do leczenia objawowego w celu zapewnienia drożności dróg oddechowych; jednakże nawroty są częste i mogą być wymagane rewizje (24).

Amyloidoma języka jest rzadką postacią zlokalizowanej amyloidozy. Wcześniej opisano ograniczoną liczbę przypadków zlokalizowanej amyloidozy obejmującej język(2,3), w przeciwieństwie do amyloidozy układowej, która może powszechnie obejmować język (4-7).

W niniejszej pracy przedstawiono rzadki zlokalizowany amyloidoma języka. Biorąc pod uwagę wywiad, badanie przedmiotowe, wyniki MRI głowy i szyi oraz wyniki histopatologiczne z użyciem czerwieni Kongo, postawiono rozpoznanie zlokalizowanej amyloidozy lambdalight-chain podstawy języka. Chociaż aktywna gruźlica wiąże się z amyloidozą układową (2,12), ponieważ pacjentka całkowicie wyzdrowiała, a badania nie wykazały żadnych objawów amyloidozy układowej, amyloidozę uznano za zlokalizowaną.

Zwykle zlokalizowana amyloidoza nie ulega progresji do zajęcia układu krążenia, a rokowanie jest doskonałe. Leczeniem z wyboru jest chirurgiczna resekcja, ale można również prowadzić obserwację kliniczną, jeśli drogi oddechowe nie są zagrożone. W opisywanym przypadku początkowo plan terapeutyczny zakładał usunięcie guza laserem lub elektrokauteryzacją w podwieszonej laryngoskopii, jednak chory nie wyraził na to zgody. Omówiono z chorym szczegółowo wady i zalety zabiegu. Pacjentka nie wyraziła zgody na leczenie i zorganizowano dalszą obserwację kliniczną. W trakcie 2-letniej obserwacji pacjentki nie stwierdzono zmiany wielkości guza ani dalszych objawów.

Podsumowując, i) przypadki zlokalizowanej amyloidozy języka pozostają rzadkie; ii) diagnostyka badań ogólnoustrojowych powinna być oparta na dowodach i koniecznych badaniach w celu wykluczenia systemowych przyczyn amyloidozy; iii) chociaż zlokalizowane amyloidomy mogą mieć efekt masy, rokowanie jest ogólnie dobre; oraz iv) etiopatogeneza zlokalizowanej amyloidozy nie jest jeszcze jasna i wymagane są dalsze badania.

Podziękowania

Nie dotyczy.

Fundacje

Nie otrzymano żadnych funduszy.

Dostępność danych i materiałów

Wszystkie dane wygenerowane lub analizowane podczas obecnego badania są zawarte w tym opublikowanym artykule lub są dostępne od autora na uzasadnione żądanie.

Wkład autorów

Wszyscy autorzy (GM, AE, DE, AOD, SGD, DPV, CN, DASand MM) brali udział w tworzeniu i projektowaniu badania. GM, AE i MM przyczynili się do zebrania próbek. DC, AOD, SGD i DPV przeprowadzili analizę statystyczną. DC, AOD, GM, SD, DPV i MM opracowali i napisali manuskrypt. AOD, DC, DAS i CN doradzali w zakresie projektu eksperymentu, interpretowali wyniki i krytycznie oceniali manuskrypt. Wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili ostateczną wersję manuskryptu.

Ethics approval and consent toparticipate

Dostęp do bazy danych dla celów tego badania został zatwierdzony przez Komisję Etyczną Szpitala Klinicznego 'Saint Mary’, Bukareszt, Rumunia. Ponieważ szpital, do którego przyjęto pacjentów, jest szpitalem dydaktycznym, wszyscy pacjenci przyjęci do naszego szpitala podpisali pisemną zgodę, w której wyrazili zgodę na wykorzystanie ich danych medycznych w badaniach naukowych.

Zgoda pacjenta na publikację

Udział w badaniu został zaakceptowany przez pacjentkę, która wyraziła zgodę na publikację przedstawionych tu informacji o pacjencie.

Konkurencyjne interesy

DAS jest redaktorem naczelnym czasopisma, ale nie miał osobistego udziału w procesie recenzowania ani żadnego wpływu na ostateczną decyzję dotyczącą tego artykułu.Wszyscy pozostali autorzy oświadczają, że nie mają konkurencyjnych interesów.

	Buxbaum JN: The systemic amyloidoses. CurrOpin Rheumatol. 16:67-75. 2004.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar
	Kerner MM, Wang MB, Angier G, CalcaterraTC and Ward PH: Amyloidosis of the head and neck. Aclinicopathologic study of the UCLA experience, 1955-1991. ArchOtolaryngol Head Neck Surg. 121:778-782. 1995.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar
	Westermark P: Zlokalizowana amyloidoza AL: Asuicidal neoplasm? Ups J Med Sci. 117:244-250. 2012.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar
	Mahmood S, Sachchithanantham S, Bridoux F,Lane T, Rannigan L, Foard D, Sayed R, Patel K, Fontanna M, WhelanC, et al: Risk of Progression of localised amyloidosis to systemicdisease in 606 patients over 30 years. Blood. 122(3143)2013.View Article : Google Scholar
	van der Wal N, Henzen-Logmans S, van derKwast WA and van der Waal I: Amyloidosis of the tongue: A clinicaland postmortem study. J Oral Pathol. 13:632-639. 1984.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar
	Pentenero M, Davico Bonino L, Tomasini C,Conrotto D and Gandolfo S: Localised oral amyloidosis of thepalate. Amyloid. 13:42-46. 2006.PubMed/NCBI
	O’Reilly A, D’Souza A, Lust J and Price D:Localized tongue amyloidosis: A single institutional case series.Otolaryngol Head Neck Surg. 149:240-244. 2013.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar
	Moon AO, Calamia KT i Walsh JS: Nodularamyloidosis: Review and long-term follow-up of 16 cases. ArchDermatol. 139:1157-1159. 2003.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar
	Biewend ML, Menke DM and Calamia KT: Thespectrum of localized amyloidosis: A case series of 20 patients andreview of the literature. Amyloid. 13:135-142. 2006.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar
	Westermark P, Benson MD, Buxbaum JN, CohenAS, Frangione B, Ikeda SI, Masters CL, Merlini G, Saraiva MJ andSipe JD: A primer of amyloid nomenclature. Amyloid. 14:179-183.2007.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar
	Hazenberg BP: Amyloidosis: A clinicaloverview. Rheum Dis Clin North Am. 39:323-345. 2013.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar
	Balwani MR, Kute VB, Shah PR, Wakhare Pand Trivedi HL: Secondary renal amyloidosis in a patient ofpulmonary tuberculosis and common variable immunodeficiency. JNephropharmacol. 4:69-71. 2015.PubMed/NCBI
	Berk JL, O’Regan A and Skinner M:Pulmonary and tracheobronchial amyloidosis. Semin Respir Crit CareMed. 23:155-165. 2002.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar
	Charlot M, Seldin DC, O’Hara C, Skinner Mand Sanchorawala V: Localised amyloidosis of the breast: a caseseries. Amyloid. 18:72-75. 2011.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar
	O’Regan A, Fenlon HM, Beamis JF Jr, SteeleMP, Skinner M and Berk JL: Tracheobronchial amyloidosis. The BostonUniversity experience from 1984 to 1999. Medicine (Baltimore).79:69-79. 2000.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar
	Hardy J i Selkoe DJ: The amyloidhypothesis of Alzheimer’s disease: Progress and problems on the road to therapeutics. Science. 297:353-356. 2002.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar
	Krishnan J, Chu WS, Elrod JP and FrizzeraG: Tumoral presentation of amyloidosis (amyloidomas) in softtissues. Raport z 14 przypadków. Am J Clin Pathol. 100:135-144.1993.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar
	Kubota K, Ito R, Furudate K, Kon T,Nakagawa H and Kobayashi W: Localized AL amyloidosis of the tongue:A case report and literature review. J Oral Maxillofac Surg MedPathol. 29:142-145. 2017. View Article : Google Scholar
	Thompson L i Bishop J: Head and NeckPathology. 3rd edition. A Volume in the Series: Foundations inDiagnostic Pathology. Elsevier, 2019.
	Binmadi N, Intapa C, Chaisuparat R, AkeelS, Sindi A and Meiller T: Immunophenotyping Oral Amyloidosis forhe Precise Identification of the Biochemical Forms: ARetrospective Study. Open Dent J. 12:1036-1042. 2018. View Article : Google Scholar
	Picken MM: Amyloidosis-where are we nowand where are we heading? Arch Pathol Lab Med. 134:545-551.2010.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar
	Yamagata K i Bukawa H: Oral localisedamyloidosis. In: Amyloidosis – An Insight to Disease of Systems andNovel Therapies. IntechOpen, London, 2011. https://www.intechopen.com/books/amyloidosis-an-insight-to-disease-of-systems-and-novel-therapies/oral-localized-amyloidosis.Accessed November 16, 2011.
	Girnius S: Overview of systemic andlocalised amyloidosis. Rev Health Care. 4:231-247. 2013.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar
	Wald MH: Clinical studies of secondaryamyloidosis in tuberculosis. Ann Intern Med. 43:383-395.1955.PubMed/NCBI View Article : Google Scholar

.