CCR5 Background
CCR5 – C-C motif chemokine receptor 5: C-C chemokine receptor type 5 (CCR5) znajduje się na powierzchni białych krwinek. Białko CCR5 należy do rodziny receptorów chemokinowych beta, integralnych białek błonowych. Jest to receptor sprzężony z białkiem G. Funkcjonuje jako receptor dla zapalnych chemokin CC i w efekcie przekazuje sygnał zwiększający poziom wewnątrzkomórkowych jonów wapnia1,2.
CCR5 & HIV-1: Jest najbardziej znany ze swojej roli jako coreceptor ludzkiego wirusa niedoboru odporności-1 (HIV-1). HIV-1 wykorzystuje receptory chemokinowe, takie jak CCR5, jako receptory rdzeniowe do wnikania do komórek odpornościowych ze względu na ich lokalizację na powierzchni komórek gospodarza, które zapewniają HIV metodę wejścia. Struktura glikoproteiny otoczki HIV-1 ułatwia wnikanie wirusa do komórek gospodarza3-5. Białko otoczki naśladuje chemokinę, dając HIV-1 możliwość wiązania się z receptorami chemokinowymi. Znajomość mechanizmu, dzięki któremu HIV-1 oddziałuje z CCR5 w celu wywołania infekcji, doprowadziła naukowców do podjęcia próby opracowania interwencji terapeutycznych blokujących funkcję CCR5. Ta klasa leków przeciwko HIV znana jest jako antagoniści receptora CCR5 i zakłóca interakcję pomiędzy otoczką wirusa HIV-1 a CCR5. Leki te są eksperymentalne i tylko jeden z nich, marawirok, został zatwierdzony przez FDA do użytku klinicznego.
Ewolucja i konserwacja CCR5: CCR5 jest zidentyfikowany w 98 różnych gatunkach. Zestawiając sekwencje jak pokazano poniżej możemy zidentyfikować wiele konserwowanych miejsc na białku.
CCR5-D32 (CCR5-Delta 32): Niektóre osoby mają odziedziczony wariant w CCR5 znany jako Delta 32. W obrębie CCR5 jest to najczęstszy wariant na całym świecie. Wariant CCR5-D32 ma częstotliwość występowania alleli >10% u osób pochodzących z Europy, ale jest obecny we wszystkich populacjach z niższą częstotliwością. Ogólnie, około 0,38% osób nosi dwie kopie CCR5-D32, znane jako osoby homozygotyczne, z tymi z pochodzenia europejskiego podniesione do 0,91%.
CCR5-D32 jest 32-parową delecją w DNA, która powoduje przesunięcie kodu odczytu RNA do kodonów białkowych. Efektem tego przesunięcia jest p.Ser185IlefsTer32. Wariant ten rozpoczyna się na aminokwasie 185, serynie (Ser), zmieniając tę pozycję na izoleucynę (Ile), po której następuje 31 aminokwasów, które nie są podobne do normalnej sekwencji CCR5. Po tym odcinku znajduje się kodon stop, który kończy działanie białka. Ten wariant utraty funkcji powoduje, że białko nie jest już w stanie być produkowane, ponieważ trzy z siedmiu domen transmembranowych zostały usunięte. W ten sposób nie ma receptora dla HIV-1, który mógłby infekować białe krwinki. Stwierdzono, że homozygotyczność dla wariantu Delta 32 skutkuje odpornością na zakażenie HIV-1. Heterozygotyczność wiąże się z opornością na zakażenie HIV-1 i powolną progresją choroby do AIDS. Heterozygotyczność zawsze była związana z lepszą odpowiedzią wirusową na leczenie antyretrowirusowe. Chociaż wariant Delta 32 może być korzystny dla gospodarza w przypadku HIV i powiązanych infekcji, może być niekorzystny w innych, takich jak kleszczowe zapalenie mózgu i wirus Zachodniego Nilu6,7. Dzieje się tak dlatego, że CCR5 wchodzi w interakcje z różnymi klasami patogenów poprzez różne mechanizmy ze względu na złożoność odpowiedzi układu odpornościowego na infekcję. Badania spekulują, że wariant ten wpływa na poinfekcyjny proces zapalny, który może uszkadzać tkanki prowadząc do dalszej patologii i zwiększając śmiertelność infekcji, choć wokół tej hipotezy toczy się obecnie wiele dyskusji.
Ludzki CRISPR: W listopadzie 2018 roku He Jiankui ogłosił, że edytował kilka ludzkich embrionów przy użyciu CRISPR-Cas9. Embriony zostały stworzone podczas eksperymentu klinicznego, w którym mama była HIV-1 negatywna, ale tata HIV-1 pozytywny. Twierdził, że celem eksperymentu była zmiana CCR5 przy użyciu technologii CRISPR-Cas9, aby uczynić potomstwo mniej podatnym na zakażenie HIV-1, naśladując wariant Delta 32. Z tych embrionów powstała ciąża, w wyniku której urodziły się bliźniaczki, Lulu i Nana. Proces ten nie doprowadził do powstania mutacji identycznych z wariantem delta 32, a żadna z dziewczynek nie miała identycznych kopii genu CCR5.
Etyka: Jego eksperyment edytował genom niemowląt i doprowadził do mutacji w komórkach linii zarodkowej, które mogą być przekazane każdemu z przyszłych potomków dziewczynki. Oznacza to, że wszelkie negatywne skutki edycji mogą być teraz przekazywane dalej, propagując mutacje nie identyczne z naturalnie występującym wariantem CCR5-D32. Te warianty mogły okazać się nieskuteczne w uczynieniu CCR5 niefunkcjonalnym lub mogą powodować nieprzewidziane efekty uboczne. Wykazano już, że osoby z wariantem CCR5-D32 są bardziej podatne na pewne rodzaje infekcji i w rezultacie mają bardziej ekstremalną wtórną odpowiedź immunologiczną. Lulu i Nana mogą mieć lub nie mieć te efekty, i mogą mieć dodatkowe efekty uboczne w wyniku edycji.
Zamawianie modeli 3D
5 x 2,8 x 2 cale model
1 x 0,6 x 0,4 cala model
1. Lee B, Sharron M, Blanpain C, DoranzBJ, Vakili J, Setoh P, Berg E, Liu G, Guy HR, Durell SR, Parmentier M, ChangCN, Price K, Tsang M, Doms RW. Epitope mapping of CCR5 reveals multipleconformational states and distinct but overlapping structures involved inchemokine and coreceptor function. J Biol Chem. 1999 Apr 2;274(14):9617-9626.PMID: 10092648
2. Oppermann M. Chemokinereceptor CCR5: wgląd w strukturę, funkcję i regulację. Cell Signal.2004 Nov;16(11):1201-1210. PMID: 15337520
3. Hütter G, Nowak D, Mossner M,Ganepola S, Müssig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kücherer C, Blau O,Blau IW, Hofmann WK, Thiel E. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32stem-cell transplantation. N Engl J Med. 2009 Feb 12;360(7):692-698. PMID:19213682
4. Huang Y, Paxton WA, WolinskySM, Neumann AU, Zhang L, He T, Kang S, Ceradini D, Jin Z, Yazdanbakhsh K,Kunstman K, Erickson D, Dragon E, Landau NR, Phair J, Ho DD, Koup RA. The roleof a mutant CCR5 allele in HIV-1 transmission and disease progression. Nat Med.1996 Nov;2(11):1240-1243. PMID: 8898752
5. He J, Chen Y, Farzan M, ChoeH, Ohagen A, Gartner S, Busciglio J, Yang X, Hofmann W, Newman W, Mackay CR,Sodroski J, Gabuzda D. CCR3 and CCR5 are co-receptors for HIV-1 infection ofmicroglia. Nature. 1997 Feb 13;385(6617):645-649. PMID: 9024664
6. Glass WG, McDermott DH, LimJK, Lekhong S, Yu SF, Frank WA, Pape J, Cheshier RC, Murphy PM. CCR5 deficiencyincreases risk of symptomatic West Nile virus infection. J Exp Med. 2006 Jan23;203(1):35-40. PMCID: PMC2118086
7. Glass WG, Lim JK, Cholera R,Pletnev AG, Gao J-L, Murphy PM. Chemokine receptor CCR5 promotes leukocytetrafficking to the brain and survival in West Nile virus infection. J Exp Med.2005 Oct 17;202(8):1087-1098. PMCID: PMC2213214
.