Naczyniak kępkowy (Angioblastoma of Nakagawa, postępujący naczyniak kapilarny)

Tabela I.

Terapia medyczna	Terapia chirurgiczna	Metody fizyczne
Aspiryna, dipirydamol lub tiklodypina – dla objawów i profilaktyki, koagulopatia/KMP
Kortykosteroidy systemowe – skuteczne w mniej niż 10% guzów (w celu rzeczywistego zmniejszenia masy guza)	Chirurgiczne wycięcie	Embolizacja – czasami połączona z operacją
Winkrystyna		Laser pulsacyjny
Interferon alfa-2a – po ukończeniu 1. roku życia, mniejsze ryzyko diplegii spastycznej		Laser argonowy
Sterydy miejscowe lub wstrzykiwane – tylko dla objawów		Radioterapia – jeśli ryzyko przeważa nad korzyściami
Rapamycyna (sirolimus), inne leki antyangiogenne, lub chemioterapia		Kryterapia – zwykle nieskuteczna

Optymalne podejście terapeutyczne w tej chorobie

Rzadkość występowania TA sprawia, że dowody, na których można oprzeć leczenie, są skąpe i w większości mają charakter anegdotyczny. Często najlepszą interwencją dla pacjenta jest brak interwencji, ale leczenie zależy w dużej mierze od sytuacji klinicznej. Przy wyborze podejścia terapeutycznego należy wziąć pod uwagę lokalizację, szybkość wzrostu i stan badań nad krzepliwością.

1. TA bez trombocytopenii lub koagulopatii

W mniejszych guzach, gdy nie dochodzi do naruszenia ważnych struktur, nie ma problemów funkcjonalnych i nie ma powikłań ogólnoustrojowych, odpowiednie może być podejście zachowawcze. Uważne oczekiwanie pozwoli klinicyście określić, czy TA ulegnie samoistnej regresji, co w niektórych przypadkach odnotowano.

Jeśli bardziej agresywne leczenie wydaje się być wskazane, to może być konieczne leczenie ogólnoustrojowe, chirurgiczne lub inne metody fizyczne. Byłoby to analogiczne do sytuacji, w której IH wymaga agresywnego leczenia, ponieważ powoduje powikłania oczne, powikłania dróg oddechowych lub oszpecenie kosmetycznie wrażliwego obszaru, takiego jak środkowa część twarzy.

W przypadku zmian zlokalizowanych sugeruje się wczesne wycięcie, aby uniknąć ekspansji zmiany i potrzeby przyszłej terapii systemowej środkami, które wykazały zmienną skuteczność i nie są łagodne w swoim profilu działań niepożądanych. Niestety, nawroty po wycięciu nie są rzadkie.

Kryoterapia, elektrokauteryzacja i radioterapia były podejmowane w pojedynczych przypadkach, z niewielkim powodzeniem i wysokim odsetkiem nawrotów. W przypadku agresywnego wzrostu lub KMP embolizacja TA może być czasami skuteczna, szczególnie przedoperacyjnie lub gdy zmiana jest objawowa, ale nie poddaje się resekcji chirurgicznej.

Pulsacyjny laser barwnikowy był stosowany ze zmiennymi wynikami i najprawdopodobniej jest bardziej skuteczny w przypadku małego, powierzchownego TA. W jednym opisanym przypadku 7-letniego pacjenta z TA pięć zabiegów z użyciem pulsacyjnego lasera barwnikowego o długości fali 585 nm, przy wielkości plamki 7 mm, szerokości impulsu 0,45 mikrosekundy i fluencji wzrastającej od 6,5 do 8 dżuli/cm2 spowodowało zauważalne rozjaśnienie zmiany, zmniejszenie bólu i brak nawrotów przez dwa lata. Przy tych ustawieniach doszło jednak do powstania pewnych blizn zanikowych.

Jeden artykuł wspomina o pomyślnym rozjaśnieniu i ustąpieniu TA u osoby dorosłej po leczeniu za pomocą argonowego lasera barwnikowego po niepowodzeniu leczenia pulsacyjnym laserem barwnikowym; inny wyszczególnia dobrą odpowiedź na intensywne światło pulsacyjne. Inne doniesienia opisują zmiany leczone pulsacyjnym laserem barwnikowym bez powodzenia, prawdopodobnie z powodu głębszego zaangażowania, które nie było dostępne dla terapii laserowej.

Aspiryna, zazwyczaj w dawkach 5 do 10mg/kg/dobę, była również skuteczna i może zmniejszyć ból, a w niektórych przypadkach obrzęk tkanek miękkich, w KHE, nawet w przypadku braku laboratoryjnych dowodów koagulopatii (rysunek 10). Może pomóc w zapobieganiu wychwytowi płytek krwi i KMP, jak również.

Rycina 10.

Należy wziąć pod uwagę działania niepożądane, takie jak krwotok, zapalenie błony śluzowej żołądka i rzadko występujące reakcje anafilaktyczne. U pacjentów pediatrycznych niepokojący jest również zespół Reye’a. Zespół ten, obejmujący zaburzenia czynności mitochondriów, prowadzi do niewydolności wątroby, encefalopatii i zgonu w 30-40% przypadków.

Zgłaszano go zwykle w przypadku stosowania większych dawek (znacznie większych niż 5-10 mg/kg/dobę) aspiryny w połączeniu z grypą lub ospą wietrzną. W związku z tym, dzieci stosujące przewlekłą terapię aspiryną powinny być szczepione przeciwko ospie wietrznej przed rozpoczęciem leczenia, corocznie szczepione przeciwko grypie i ściśle monitorowane podczas choroby grypopodobnej.

Jeśli te środki ostrożności zostaną podjęte, uważamy, że ryzyko wystąpienia zespołu Reye’a przewyższa korzyści dla większości pacjentów w tym przypadku; jednakże, prospektywne badania oceniające ryzyko i korzyści wynikające ze stosowania aspiryny w leczeniu KHE lub innych malformacji naczyniowych nie zostały przeprowadzone na wystarczająco dużą skalę, aby ostatecznie odpowiedzieć na to pytanie.

Systemowe kortykosteroidy były stosowane z pewnym powodzeniem w leczeniu TA. Podobnie jak w przypadku IH, stosowane dawki wahają się od 2 do 5mg/kg/dobę w początkowej fazie terapii. Ta metoda leczenia wydaje się być bardziej skuteczna w przypadku koagulopatii i/lub pułapek płytkowych oraz w KMP niż w leczeniu TA bez koagulopatii. Trwałe zmniejszenie wielkości guza występuje w mniej niż 10% zmian z zastosowaniem steroidów.

Winkrystyna była również opisywana na poziomie opisów przypadków jako terapia TA. Była ona stosowana jako monoterapia lub w połączeniu ze steroidami w zagrażającym życiu KMP. Może być również stosowana w połączeniu z wycięciem guza w celu zapobiegania nawrotom i zmniejszenia pozostałego obciążenia nowotworowego. Typowe dawkowanie to 0,25mg/kg/tydzień przez wiele tygodni, w zależności od odpowiedzi na leczenie. Do podawania winkrystyny zwykle potrzebny jest żylny dostęp żylny.

Jeśli do zmniejszenia guza wymagane są środki ogólnoustrojowe, to winkrystyna jest prawdopodobnie lepszym rozwiązaniem niż IFN-alfa-2a u dzieci poniżej 1 roku życia ze względu na omawianą poniżej kwestię diplegii spastycznej.

Interferon alfa-2a (IFN-alfa-2a) w dawce 1 mln jednostek międzynarodowych/m2 u dzieci i 1-3 mln jednostek międzynarodowych (MU) podskórnie u dorosłych, trzy razy w tygodniu, był często opisywany jako lek pierwszego wyboru w leczeniu systemowym, jeśli zmiany nie poddają się wycięciu miejscowemu. Dokładny mechanizm działania tego leku nie jest znany, ale wydaje się, że ma on właściwości antyangiogenne, które hamują proliferację komórek śródbłonka.

Interferon wydaje się zatrzymywać proliferację w niektórych przypadkach, a w innych doniesieniach doprowadził nawet do obkurczenia się guza, ale istnieją również liczne opisy przypadków TA nieodpowiadającego na tę terapię. Diplegia spastyczna i zaburzenia motoryczne są głównym ryzykiem terapii interferonem u dzieci poniżej pierwszego roku życia.

W jednej metaanalizie, 27 z 441 dzieci leczonych interferonem alfa rozwinęło powikłania neuromotoryczne. Wszystkie te dzieci miały mniej niż 1 rok życia. Chociaż niewielkie zaburzenia ruchowe zwykle ustępują po zaprzestaniu leczenia, diplegia spastyczna często nie. Dlatego stosowanie interferonu w tej grupie wiekowej (<1 rok życia) powinno być rozważane tylko wtedy, gdy ryzyko związane z nowotworem jest większe niż ryzyko zaburzeń ruchowych/deplegii spastycznej.

Jeśli leczenie jest stosowane, podstawowa ocena neurologiczna i seryjne badania są niezbędne podczas leczenia interferonem. Efekty uboczne leczenia interferonem mogą być nieprzyjemne u starszych pacjentów. Dorośli często zgłaszają objawy grypopodobne, bóle głowy, bóle brzucha, zmęczenie, nudności i osłabienie. Odpowiedź na leczenie interferonem nie wydaje się korelować z markerami proliferacji naczyniowej, takimi jak poziom podstawowego czynnika wzrostu fibroblastów w moczu.

Dawkowanie, profile działań niepożądanych i praktyczne aspekty stosowania kortykosteroidów systemowych, winkrystyny, interferonu alfa-2a i innych leków systemowych są omówione bardziej szczegółowo w rozdziale CDS Dermatologia poświęconym KHE, ponieważ są one częściej konieczne w tym przypadku. Zasady postępowania w przypadku bardzo dużych, rozległych TA (lub TA z KMP) są takie same, jak w przypadku dużych, rozległych KHE (lub KHE z KMP).

2. TA bez tromboktypenii, ale z przewlekłą koagulopatią małego stopnia

Jak omówiono powyżej, TA może często charakteryzować się koagulopatią małego stopnia w obrębie zmiany, a nie pełnoobjawowym KMP. Uważamy, że może to przyczynić się do powiązanych objawów, a nawet powiększenia zmiany. Teoretycznie, remodeling związany z tą koagulopatią może nawet przyczynić się do angiogenezy i rozprzestrzeniania się zmiany. Clues to this include elevated D-dimers and decreased fibrinogen, with low normal or slightly decreased platelets.

When TA presents in this setting, aspirin can often be helpful in reversing the coagulopathy and normalizing the coagulation laboratory studies, and in decreasing symptoms and lesion size or firmness. Można to osiągnąć stosując aspirynę w dawce 5-10mg/kg/dobę w sposób przewlekły.

Chociaż zespół Reye’a jest powodem do niepokoju u młodszych dzieci (szczególnie w przypadku grypy lub ospy wietrznej), jego rzadkość i zmniejszenie częstości występowania ospy wietrznej dzięki szczepieniom sprawiły, że jesteśmy bardziej pewni, iż korzyści często przewyższają ryzyko przy długotrwałym stosowaniu terapii aspiryną w przypadku malformacji naczyniowych. Oczywiście takie wyliczenie musi być dokonane indywidualnie dla danego pacjenta, w zależności od jego sytuacji klinicznej.

Rodziny powinny być pouczone o konieczności przerwania leczenia aspiryną w przypadku wystąpienia oznak i objawów grypy, ospy wietrznej lub (być może) jakiejkolwiek choroby gorączkowej; jednak nadkrzepliwość może się nasilać w warunkach choroby i odwodnienia, dlatego należy podkreślić znaczenie nawodnienia w czasie choroby. Tiklodipina 10mg/kg/dobę jest kolejną opcją, jeśli istnieją przeciwwskazania do stosowania aspiryny lub konieczna jest dodatkowa terapia w celu kontroli koagulopatii. Terapia ta, podobnie jak aspiryna, zaburza czynność płytek krwi.

3. TA z małopłytkowością i koagulopatią konsumpcyjną (prawdziwe KMP):

Leczenie prawdziwego KMP jest złożone i wykracza poza zakres tej publikacji. W celu omówienia leczenia ostrej ciężkiej małopłytkowości i koagulopatii konsumpcyjnej związanej z KMP należy zapoznać się z rozdziałem KMP w Decision Support in Medicine.

Podejście terapeutyczne jest również omówione bardziej szczegółowo w rozdziale CDS Dermatology poświęconym KHE. Wynika to z faktu, że sytuacja ta jest znacznie częstsza w przypadku KHE. Zasady leczenia omówione w rozdziale poświęconym KHE mają duże zastosowanie do KMP w TA.

Postępowanie z pacjentem

TA zwykle pojawiają się we wczesnym dzieciństwie, najczęściej w okresie niemowlęcym. Większość TA powiększa się powoli, promieniście, przez okres od kilku miesięcy do 10 lat, a następnie stabilizuje się. Niektóre z nich powoli zmniejszają swoje rozmiary, a inne ulegają samoistnej regresji. W związku z tym niezwykle istotna jest obserwacja kliniczna, która pozwoli scharakteryzować trajektorię wzrostu i zmiany w wyglądzie zmiany. Dokumentacja fotograficzna może być w tym względzie bardzo pomocna.

Jeśli zmiana nie jest szpecąca, nie rośnie szybko lub nie powoduje powikłań, to czujne oczekiwanie może być odpowiednim podejściem do postępowania; jednak warto, aby klinicysta ostrzegł rodziców lub pacjentów, że czas do regresji zwykle nie jest krótki.

W jednym z przeglądów spontanicznie ustępującej TA, znaczna większość przypadków (86%) nie uległa regresji w czasie krótszym niż 3 miesiące. Z drugiej strony, w przypadkach regresji opisanych w tym przeglądzie, prawie wszystkie osiągnęły pełną regresję w czasie krótszym niż 2 lata. Dlatego autorzy (Ishikawa i wsp. 2005) zalecają, że odpowiedni czas oczekiwania na spontaniczną regresję może wynosić od 6 miesięcy do 2 lat.

Brak badań na dużą skalę utrudnia przewidywanie przebiegu czasowego regresji lub identyfikację ostatecznych cech, lokalizacji lub wskazówek behawioralnych, które mogą określać, które TA są bardziej skłonne do spontanicznej regresji.

Jeśli diagnoza dotyczy zmiany na wczesnym etapie, rozmiar jest niewielki, a zmiana znajduje się w obszarze wrażliwym kosmetycznie; lub, jeśli zmiana znajduje się w obszarze, który może prowadzić do problemów funkcjonalnych w przyszłości, prawdopodobnie zalecilibyśmy próbę pulsacyjnego lasera diodowego lub argonowego, aby spróbować wyeliminować lub spowolnić wzrost zmiany. Jeśli to się nie powiedzie lub jest niedostępne, można rozważyć wycięcie chirurgiczne, we wczesnym okresie, aby zapobiec konieczności wykonywania większych zabiegów później, gdy dojdzie do pełnego wzrostu kości promieniowej.

Embolizacja może być dobrym wyborem w przypadku obkurczania większych guzów przed innymi interwencjami; jednak prawie zawsze konieczne jest połączenie embolizacji z innymi metodami w celu uzyskania ostatecznego leczenia.

Wszyscy pacjenci z TA, szczególnie ci z objawami lub większymi zmianami, zasługują na badania przesiewowe w kierunku koagulopatii, z badaniami koagulacyjnymi w celu ukierunkowania postępowania.

Rodzice lub pacjenci powinni być szczególnie ostrzeżeni o oznakach i objawach KMP w TA. Należą do nich: szybkie powiększanie się zmiany, ostre nasilenie lub zmiana objawów (zwłaszcza bólu) w zmianie, nagła zmiana konsystencji ze zwiększoną pełnością i jędrnością TA oraz objawy koagulopatii, takie jak krwawienia z nosa, rozległe siniaki, krwawienie z dziąseł lub wybroczyny na skórze (zwykle występują, gdy poziom płytek krwi spada poniżej 10 000 na milimetr sześcienny). KMP jest medycznym stanem nagłym i jeśli wystąpią te oznaki lub objawy, pacjent powinien zostać natychmiast oceniony.

Jeśli TA nie znajduje się w obszarze wrażliwym kosmetycznie, nie wydaje się mieć potencjału do upośledzenia czynnościowego (tj. dróg oddechowych, oczu lub innych), a rodzice lub pacjent czują się komfortowo, wtedy uważne oczekiwanie z dokładną obserwacją jest całkiem odpowiednie, z aspiryną lub tiklodipiną w leczeniu łagodnych objawów, takich jak powolny obrzęk lub łagodna koagulopatia.

Steroidy miejscowe lub wstrzykiwane (kenalog 10mg/ml) mogą być również skuteczne w kontroli objawów w tym otoczeniu, ale z naszego doświadczenia nie działają tak dobrze jak aspiryna. Rodzicom i pacjentom należy podkreślić niezłośliwy charakter zmiany i brak progresji do złośliwości. Łagodny charakter zmiany sprawia, że agresywne leczenie nie jest konieczne, chyba że jest ono wymuszone przez warunki.

Często postępowanie w przypadku TA jest złożone i wielomodalne. Dlatego też, jeśli dostępne są odpowiednie środki, zaleca się ocenę pacjenta w wielospecjalistycznej klinice zajmującej się anomaliami naczyniowymi. Pozwoli to ekspertom z zakresu dermatologii medycznej lub dziecięcej, laseroterapii, radiologii interwencyjnej, chirurgii plastycznej i innych odpowiednich specjalności na konsultacje i dostosowanie planu terapeutycznego do tego różnorodnie prezentującego się guza naczyniowego.

Nietypowe scenariusze kliniczne do rozważenia w postępowaniu z pacjentem

Zgłaszano przypadki wysiękowego TA u pacjentów z obniżoną odpornością. W dwóch z tych przypadków zmiany ustąpiły samoistnie. Jeden z tych przypadków dotyczył pacjenta z chorobą Crohna przyjmującego azotoprynę, u którego zmiany ustąpiły po włączeniu infliksymabu; drugi wystąpił u pacjenta po przeszczepie wątroby, który również był poddany immunosupresji i u którego zmiany ustąpiły samoistnie.

Rzadko opisywano również wieloogniskowe prezentacje u niemowląt. Odnotowano niewielką liczbę przypadków nabytego TA związanego z ciążą, co skłoniło niektórych do zakwestionowania roli estrogenów w proliferacji tych zmian naczyniowych (analogicznie do ziarniniaków pyogennych w ciąży). Ponadto, podobnie jak w przypadku ziarniniaka pyogennego, opisywano pojawianie się zmian satelitarnych po leczeniu chirurgicznym, być może z powodu zmian w środowisku cytokinowym.

Opisywano również inne, jeszcze rzadsze prezentacje. U jednego pacjenta TA była związana z nieregresyjną lipodystrofią odśrodkową brzuszną (lipodystrophia centrifugalis abdominalis abdominalis), zanikiem ściany brzucha lub klatki piersiowej u niemowląt. Opisano również rozwój TA w obrębie istniejącego wcześniej znamienia płomienistego i plamicy porto wine.

TA i KHE znajdują się w pewnym spektrum i istnieją doniesienia o biopsjach, które wykazują cechy obu tych zmian. Większość badaczy w tej dziedzinie zaczyna wierzyć, że te dwie jednostki istnieją w pewnym spektrum i mogą być nawet różnymi etapami ewolucji tego samego procesu histopatologicznego. Wiadomo, że niektóre zmiany mogą przekształcić się z TA w KHE lub odwrotnie. KMP został powiązany z TA i KHE, co dodatkowo łączy te dwie jednostki.

Jakie są dowody?

Okada, E, Tamura, A, Ishikawa, O, Miyachi, Y. „Tufted angioma (angioblastoma): opis przypadku i przegląd 41 przypadków w literaturze japońskiej”. Clin Exp Dermatol. vol. 25. 2000. pp. 627-30. (Jedna z większych serii przypadków tego rzadkiego nowotworu. Ten artykuł zapewnia wgląd w epidemiologię, morfologię i zachowanie kliniczne TA.)

Ishikawa, K, Hatano, Y, Ichikawa, H, Hashimoto, H, Fujiwara, S. „The spontaneous regression of tufted angioma. A case of regression after two recurrences and a review of 27 cases reported in the literature”. Dermatology. vol. 210. 2005. pp. 346-8. (Podsumowanie dwudziestu siedmiu opisanych przypadków TA z samoistną regresją. Głównym wnioskiem jest to, że większość z tych przypadków wykazała regresję w ciągu 6 miesięcy do 2 lat.)

Mahendran, R, White, SI, Clark, AH, Sheehan-Dare, RA. „Response of childhood tufted angioma to the pulsed-dye laser”. J Am Acad Dermatol… vol. 47. 2002. pp. 620-2. (Odnotowano również przypadki niepowodzenia leczenia laserem barwnikowym pulsacyjnym i sukcesy z przestrajalnym laserem argonowym i intensywnym światłem pulsacyjnym.)

Suarez, SM, Pensler, JM, Paller, AS. „Response of deep tufted angioma to interferon alfa”. J Am Acad Dermatol. vol. 33. 1995. pp. 124-6. (Pierwsze doniesienie o sukcesie w obkurczaniu TA za pomocą interferonu alfa. Od tego czasu pojawiło się wiele innych, ale również kilka doniesień o niepowodzeniu.)

Munn, SE, Jackson, JE, Jones, RR. „Tufted haemangioma responding to high-dose systemic steroids: a case report and review of the literature”. Clin Exp Dermatol. vol. 19. 1994. pp. 511-4. (Omawia leczenie TA za pomocą steroidów systemowych. As discussed above however, the rapid response may be more related to treatment of the platelet trapping syndrome rather then actual tumor shrinkage.)

Ferrandiz-Pulido, C, Mollet, J, Sabado, C, Ferrer, B, Garcia-Patos, V. „Tufted angioma associated with Kasabach-Merritt phenomenon: a therapeutic challenge”. Acta Derm Venereol. vol. 90. 2010. pp. 535-7. (Zapewnia wgląd w stosowanie winkrystyny w połączeniu z wycięciem w celu zapobiegania nawrotom i leczenia oraz guza pozostałego po wycięciu.)

Ramesh, R, De Silva, B, Atherton, DJ. „Congenital tufted angioma with persistent low-grade coagulopathy”. Clin Exp Dermatol. vol. 34. 2009. pp. e766-8. (Jeden z niewielu artykułów omawiających, że TA może być związany z trwałą koagulopatią niskiego stopnia, podobnie jak malformacje żylne. To jest w przeciwieństwie do ostrej koagulopatii konsumpcyjnej znalezionej w KMP. W tym raporcie pacjent był tylko obserwowany.

Léauté-Labrèze, C, Bioulac-Sage, P, Labbé, L, Méraud, JP, Taïeb, A. „Tufted angioma associated with platelet trapping syndrome: response to aspirin”. Arch Dermatol. vol. 133. 1997. pp. 1077-9. (Omówienie leczenia powyższych zjawisk koagulopatii małego stopnia w TA. W tym przypadku koagulopatię leczono aspiryną i tiklodipiną, uzyskując ustąpienie objawów.)

Osio, A, Fraitag, S, Hadj-Rabia, S, Bodemer, C, de Prost, Y, Hamel-Teillac, D. „Clinical spectrum of tufted angiomas in childhood: a report of 13 cases and a review of the literature”. Arch Dermatol. vol. 146. 2010. pp. 758-63. (Nowszy przegląd literatury, z dobrym omówieniem heterogenności klinicznej TA)

Arai, E, Kuramochi, A, Tsuchida, T, Tsuneyoshi, M, Kage, M, Fukunaga, M. „Usefulness of D2-40 immunohistochemistry for differentiation between kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma”. J Cutan Pathol. vol. 33. 2006. pp. 492-7. (Omówienie histopatologii TA i KHE oraz zastosowanie markerów do różnicowania zmian)

.