Chamisa jest byłym przewodniczącym Zgromadzenia Młodzieży MDC. Został wybrany na rzecznika MDC na kongresie partii w czerwcu 2006 roku. W kwietniu 2011 r. na kongresie partii w Bulawayo został wybrany na sekretarza organizacyjnego partii, które to stanowisko należało wcześniej do Eliasa Mudzuri. W parlamencie był przewodniczącym komisji obrony i spraw wewnętrznych, finansów publicznych, równouprawnienia płci i młodzieży oraz transportu i komunikacji. Chamisa jest również członkiem Parlamentu Samorządu Lokalnego, Robót Publicznych, Rozwoju Miejskiego oraz Parlamentu Afryki, Karaibów i Pacyfiku. Jest byłym sekretarzem generalnym Narodowego Związku Studentów Zimbabwe.
W marcu 2007 r. został zaatakowany na międzynarodowym lotnisku w Harare, gdy próbował wyjechać z kraju do Belgii; trafił do szpitala z pękniętą czaszką. Odnosząc się do obecnej sytuacji w Zimbabwe, powiedział: „Nie ma bezpieczeństwa. Nie ma ochrony. Wszyscy jesteśmy zagrożeni.”
W dniu 10 lutego 2009 r. Morgan Tsvangirai wyznaczył Chamisę na stanowisko ministra informacji, komunikacji i technologii w ramach rządu jedności narodowej. Po objęciu urzędu popadł w spór z Websterem Shamu, ministrem informacji i publicystyki, dotyczący tego, które ministerstwo powinno zajmować się telekomunikacją. 10 kwietnia 2009 r. „The Herald” podał, że prezydent Robert Mugabe powierzył odpowiedzialność za telekomunikację Ministerstwu Transportu, na którego czele stoi Nicholas Goche. Chamisa i Tsvangirai sprzeciwili się tej decyzji, twierdząc, że Mugabe nie miał uprawnień do jednostronnego przypisania telekomunikacji do innego ministerstwa zgodnie z warunkami porozumienia o podziale władzy.
Chamisa pełnił funkcję ministra gabinetu od lutego 2009 r. do lipca 2013 r., do końca istnienia Rządu Jedności Narodowej. Służył również jako sekretarz organizacyjny Ruchu na rzecz Demokratycznej Zmiany (MDC-T). Stracił stanowisko sekretarza generalnego partii podczas kongresu w 2014 roku na rzecz Douglasa Mwonzory. Chamisa został oskarżony o uniemożliwienie innym liderom młodzieżowym i studenckim bliższego kontaktu z przewodniczącym partii Tsvangirai, co miało rzekomo chronić jego pozycję. Po wydaleniu Tendai Biti i Eltona Mangomy, relacje Chamisy z Morganem Tsvangirai pogorszyły się; najwyraźniej nie był on lubiany przez lojalistów Tsvangirai. W dniu 16 lipca 2016 roku Chamisa został mianowany przez Tsvangirai współwiceprzewodniczącym MDC, aby służyć obok Mudzuri i Khupe.
Kiedy lider partii Morgan Tsvangirai zaczął walczyć z rakiem jelita grubego, w partii zaczęły się walki o władzę, głównie między trzema wiceprzewodniczącymi Chamisą, Eliasem Mudzuri i Thokozani Khupe. 14 lutego 2018 r. ogłoszono, że Tsvangirai zmarł w szpitalu na raka jelita grubego, a następnego dnia rada krajowa partii mianowała Chamisę pełniącym obowiązki przewodniczącego na okres 12 miesięcy, skutecznie wypierając Mudzuriego i Khupe. Jako nowy prezydent MDC przejął również rolę Lidera Sojuszu MDC.
W dniu 30 lipca 2018 roku Chamisa przegrał sporne wybory z Mnangagwą z ZANU PF. Wybory zostały szeroko skrytykowane za brak wiarygodności i nieuczciwość. Chamisa zaskarżył wyniki wyborów do Trybunału Konstytucyjnego Zimbabwe, ale jego sprzeciw został oddalony z kosztami. Po niepowodzeniu przekonania Trybunału Konstytucyjnego, Chamisa zakwestionował niezależność sądownictwa i od tego czasu obiecał swoim zwolennikom strategię odzyskania skradzionego zwycięstwa wyborczego.
Chamisa twierdzi, że ZANU-PF przegrała wybory. Jego twierdzenia są częściowo poparte przez obserwatorów UE i kilka innych organów obserwacyjnych, które poinformowały, że wybory nie były wolne i uczciwe.
.