Wprowadzenie
Choroba Cushinga jest najczęściej spowodowana przez mikrogruczolaka (o wielkości mniejszej niż 1 cm), a wynikająca z tego chorobowość i śmiertelność są głównie związane z podwyższonym wydzielaniem hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) i wynikającą z tego hipersekrecją kortyzolu. Leczeniem z wyboru jest operacja przysadki, która w rękach doświadczonych chirurgów pozwala uzyskać remisję w 65-90% przypadków.1 Długotrwały nawrót może jednak wystąpić nawet w 25% przypadków.2
Jeśli operacja się nie powiedzie lub wystąpi nawrót, drugą opcją, oprócz powtórnej operacji, jest radioterapia. Chociaż leczenie to nie daje natychmiastowego efektu, to w ciągu kolejnych trzech do pięciu lat pozwala uzyskać normalizację stężenia kortyzolu w 50-60% przypadków. Wadą jest częste występowanie niedoczynności przysadki, a także nie ustalone dotychczas jednoznacznie ryzyko wystąpienia zmian mózgowo-naczyniowych i neurokognitywnych oraz możliwość wywołania drugiego guza mózgu.1
Bustronna adrenalektomia może być również brana pod uwagę, ponieważ pozwala uzyskać natychmiastową kontrolę hipersekrecji kortyzolu, ale wymaga stałej terapii zastępczej i może wywołać zespół Nelsona.
Leczenie farmakologiczne jest konieczne w celu kontroli hiperkortyzolizmu w różnych okolicznościach:
- –
Przed operacją w celu zmniejszenia powikłań okołooperacyjnych.
- –
Gdy zabieg chirurgiczny jest przeciwwskazany ze względu na wiek i (lub) znaczną chorobę współistniejącą.
- –
Gdy zabieg chirurgiczny nie powiódł się lub wystąpił nawrót.
- –
Do kontrolowania hiperkortyzolizmu w czasie oczekiwania na efekt radioterapii.
Różne dostępne metody leczenia farmakologicznego dzieli się na trzy grupy w zależności od miejsca działania: leki działające na nadnercze w celu zahamowania steroidogenezy, leki działające bezpośrednio na guz przysadki oraz leki blokujące receptor dla glukokortykoidów.
Ten przegląd będzie podkreślać dane ostatnio zgłoszone na tych sposobów leczenia, szczególnie dla leków z bezpośrednim działaniem na guza, i będzie tylko krótko wspomnieć więcej tradycyjnych metod leczenia, które zostały już przejrzane w tym czasopiśmie.3
Leki o działaniu hamującym syntezę nadnerczową
Największe doświadczenie w stosowaniu uzyskano w przypadku leków hamujących wydzielanie kortyzolu. Wykazano ich wysoką skuteczność w kontroli wysokiego stężenia kortyzolu i jego klinicznych manifestacji.
Ketokonazol
Ketokonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym, który w dużych dawkach zmniejsza produkcję steroidów nadnerczowych poprzez hamowanie kilku enzymów, takich jak 11-β-hydroksylaza, 17-hydroksylaza i 18-hydroksylaza. Liczne badania wykazały wartość ketokonazolu w leczeniu choroby Cushinga.4-6 W dawkach 200-400 mg dwa lub trzy razy dziennie, szybka i trwała normalizacja poziomu wolnego kortyzolu w osoczu i moczu jest osiągana w 70% przypadków. Do najczęstszych działań niepożądanych należą: dyskomfort żołądkowo-jelitowy, świąd i zmiany czynności wątroby. W 5-10% przypadków występuje przemijające podwyższenie aktywności transaminaz, które ustępuje po odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki, a nawet pomimo kontynuacji leczenia. Inną postacią zaburzeń czynności wątroby jest tzw. objawowe zajęcie wątroby, występujące u 1:15 000 pacjentów. W każdym przypadku leczenie ketokonazolem wymaga monitorowania czynności wątroby. Do innych, rzadziej występujących działań niepożądanych należą ginekomastia i hipogonadyzm, które są odwracalne po przerwaniu lub dostosowaniu leczenia. Ketokonazol powinien być traktowany jako lek z wyboru u większości pacjentów z chorobą Cushinga.3,7
Metyrapon
Metyrapon hamuje 11-β-hydroksylazę, blokując ostatni etap syntezy kortyzolu. Działa szybko, tak że przy stosowaniu w dawce 0,5-6g/24h podzielonej na trzy dawki dobowe istotne obniżenie kortyzolu uzyskuje się w ciągu 2h.8 Jego skuteczność w kontroli choroby jest różna i wynosi od 75% w ocenie krótkoterminowej do 18% w leczeniu długoterminowym. Do działań niepożądanych metyraponu należą zawroty głowy, obrzęki, hipokaliemia i nudności, ale najistotniejszymi skutkami są hirsutyzm i trądzik, spowodowane podwyższonym stężeniem androgenów nadnerczowych. Dlatego też zmniejszona skuteczność w dłuższym okresie czasu i konieczność stosowania innych leków do kontroli hirsutyzmu sprawiają, że metyrapon jest alternatywą o niewielkiej wartości dla długoterminowego leczenia. Wykazano natomiast, że jest on przydatny w leczeniu krótkoterminowym.3,6,8-Podobnie jak metyrapon, LC1699 jest silnym inhibitorem 11-β-hydroksylazy (CYP11B1), enzymu, który katalizuje ostatni etap syntezy kortyzolu.
Dane ze wstępnego badania 11 pacjentów z chorobą Cushinga i poziomem wolnego kortyzolu w moczu ponad 1,5 razy wyższym niż górna granica referencyjna zostały niedawno przedstawione.11 Leczenie rozpoczęto od dawki 2 mg dwa razy na dobę, a dawki stopniowo zwiększano do 5, 10, 20 i 50 mg dwa razy na dobę w celu normalizacji poziomu kortyzolu w moczu. Czas trwania leczenia wynosił 10 tygodni.
Z dziewięciu pacjentów, którzy ukończyli badanie, ośmiu osiągnęło prawidłowe stężenie kortyzolu w moczu, wymagając średniej dawki w zakresie od 5 do 10 mg dwa razy na dobę. Lek był zwykle dobrze tolerowany, a najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zmęczenie (5 pacjentów), nudności (4 pacjentów), ból głowy (3 pacjentów i umiarkowana hipokaliemia (4 pacjentów).
Mitotan
Działanie mitotanu obejmuje nie tylko działanie adrenokortykolityczne, hamujące enzymy P450c11 i P450scc, ale także niszczenie mitochondriów i martwicę komórek nadnerczy. Dlatego stosowany jest głównie u pacjentów z rakiem nadnerczy. W chorobie Cushinga dawka początkowa wynosi 0,5g na dobranoc, z cotygodniowym zwiększaniem dawki o 0,5g z posiłkami, aż do osiągnięcia dawki końcowej 2 lub 3g/dobę. Początek działania jest powolny (od 3 do 5 miesięcy). Należy monitorować stężenie mitotanu we krwi, aby upewnić się, że dawka terapeutyczna została osiągnięta bez wywoływania toksyczności. Czas trwania leczenia waha się od 6 do 9 miesięcy. Ponieważ nie można przewidzieć czasu rozpoczęcia zmniejszania stężenia kortyzolu, leczenie powinno być skojarzone z prednizonem w dawce 5 mg. Leczenie glikokortykoidami powinno być kontynuowane przez kilka tygodni do miesięcy po odstawieniu mitotanu. Chociaż 80% pacjentów odpowiada na leczenie, długotrwały nawrót choroby po odstawieniu leku występuje nawet u 60%. Z tego powodu, a także ze względu na możliwość rozwoju zespołu Nelsona, mitotan powinien być stosowany w zespole Cushinga u pacjentów uprzednio lub jednocześnie leczonych radioterapią przysadki. Działania niepożądane, głównie żołądkowo-jelitowe i neurologiczne, są częste. To, w połączeniu z koniecznością prowadzenia złożonej gospodarki lekowej, nakłada poważne ograniczenia na stosowanie mitotanu.3,9,10
Etomidat
Etomidat jest pochodną imidazolu stosowaną jako krótko działający środek znieczulający drogą dożylną. Jest to silny inhibitor 11-β-hydroksylazy, który był stosowany w niektórych ciężkich przypadkach w celu osiągnięcia szybkiego obniżenia poziomu kortyzolu w osoczu.3,10,12
Leczenie skojarzone
Połączone stosowanie ketokonazolu i metyraponu jest standardową praktyką w przypadku, gdy normalizacja poziomu kortyzolu w osoczu nie została osiągnięta przy użyciu żadnego z tych leków osobno. Z drugiej strony, addytywne lub synergistyczne działanie kombinacji pozwala osiągnąć te same wyniki przy zastosowaniu mniejszych dawek, minimalizując w ten sposób potencjalne działania niepożądane.
Ostatnio opisano wyniki zastosowania kombinacji mitotanu, metyraponu i ketokonazolu u pacjentów z zaawansowanym ACTH-zależnym zespołem Cushinga (czterech z chorobą Cushinga i siedmiu ektopowych).13 Znaczącą poprawę kliniczną, z szybkim zmniejszeniem stężenia wolnego kortyzolu w moczu, obserwowano po 24-48 h od rozpoczęcia leczenia, a efekt ten utrzymywał się podczas obserwacji. U siedmiu pacjentów ketokonazol i metyrapon zostały odstawione po 3,5 miesiąca, a stężenie wolnego kortyzolu w moczu było nadal kontrolowane przy zastosowaniu samego mitotanu. U pięciu pacjentów wykonano zabieg chirurgiczny, uzyskując remisję pooperacyjną. Czterech pacjentów odzyskało funkcję nadnerczy po odstawieniu mitotanu. Do najczęstszych działań niepożądanych należały objawy żołądkowo-jelitowe, hipokaliemia oraz znaczny wzrost LDL-C i GGT. U jednego pacjenta toksyczność wątrobowa doprowadziła do odstawienia ketokonazolu. Tak więc, gdy natychmiastowe leczenie etiologiczne nie jest możliwe w ACTH-zależnym zespole Cushinga ze względu na zaawansowanie choroby, leczenie skojarzone mitotanem, metyraponem i ketokonazolem może być skuteczną alternatywą dla obustronnej adrenalektomii.
Leki o ośrodkowym działaniu na wydzielanie ACTH
W ostatnich latach badania nad leczeniem medycznym choroby Cushinga koncentrowały się głównie na poszukiwaniu leków o bezpośrednim działaniu na wydzielanie ACTH.
Analgetyki somatostatyny. Pasireotyd
W gruczolakach przysadki wydzielających ACTH dochodzi do ekspresji receptorów somatostatynowych, głównie podtypu 5, ale także podtypu 1 i 2.14,15 Aktywacja podtypu 5 hamuje wydzielanie ACTH.
Dostępne obecnie analogi somatostatyny, oktreotyd i lanreotyd, wykazują duże powinowactwo do podtypu sst2 i znikome do podtypu 5. Wyjaśnia to, przynajmniej częściowo, ich brak skuteczności w leczeniu choroby Cushinga.
Pasireotyd jest nowym, badanym analogiem somatostatyny o działaniu wieloreceptorowym, wykazującym wysokie powinowactwo do podtypów sst1, 2 i 5. W porównaniu z oktreotydem, pasireotyd ma 40-, 30- i 5-krotnie większe powinowactwo in vitro do receptorów sst5, 1 i 3, odpowiednio, oraz 2-krotnie większe powinowactwo do sst2.16 Z powodu tych różnic w powinowactwie, można oczekiwać, że pasireotyd będzie miał większy efekt hamujący wydzielanie hormonów w porównaniu z oktreotydem w komórkach, które wyrażają podtypy receptorów somatostatyny inne niż sst2.
Badania przedkliniczne in vitro z analogami somatostatyny
W hodowlach komórek kortykotropowych szczura, leczenie natywną somatostatyną nie jest w stanie zmniejszyć wydzielania ACTH. Jednak zmniejszone wydzielanie występuje, gdy hodowla jest prowadzona w medium wolnym od glukokortykoidów. Tak więc, obecność glikokortykoidów wydaje się zmniejszać hamujący wpływ somatostatyny na wydzielanie ACTH poprzez redukcję miejsc wiązania somatostatyny.17
Badania in vitro na wydzielających ACTH gruczolakach przysadki oraz na linii komórkowej mysiego guza kortykotropowego (atT-20) wykazują, że pasireotyd hamuje zarówno podstawowe, jak i stymulowane CRH uwalnianie ACTH, a na efekt ten nie wpływa wstępne leczenie deksametazonem. Natomiast hamujący efekt oktreotydu, oprócz tego, że jest mniejszy, był prawie całkowicie blokowany po uprzednim podaniu deksametazonu.18 Wszystko powyższe sugeruje, że sst2 może ulegać downregulacji pod wpływem glikokortykoidów, w tym endogennego hiperkortyzolemizmu, oraz że sst5 jest bardziej odporna na downregulację indukowaną przez glikokortykoidy.
Więc większa skuteczność w uwalnianiu ACTH agonistów sst5 w porównaniu z preferencyjnymi agonistami sst2 może zależeć od zmniejszenia ekspresji sst2 indukowanej przez glikokortykoidy. Sugeruje to również, że zahamowanie uwalniania ACTH, a tym samym kortyzolu przez sst5, może przywrócić ekspresję sst2, co spowodowałoby, że pasireotyd miałby większe działanie.19
Badania na ludzkich gruczolakach przysadki wydzielających ACTH sugerują, że pasyreotyd ma wpływ nie tylko na wydzielanie, ale także na proliferację, chociaż w niektórych gruczolakach, takich jak w akromegalii, efekty te mogą być rozłączne.20
Badania skuteczności klinicznej
Badania kliniczne przeprowadzone z oktreotydem i lanreotydem wykazały brak ich skuteczności. W niektórych badaniach stwierdzono jednak, że oktreotyd może zmniejszać wydzielanie ACTH w zespole Nelsona. Można to tłumaczyć brakiem downregulacji sst2 wywołanej przez glikokortykoidy.10
Ostatnio przedstawiono wyniki wieloośrodkowego badania fazy 3 z zastosowaniem pasireotydu.21 Do badania zakwalifikowano pacjentów z chorobą Cushinga, u których stężenie wolnego kortyzolu w moczu co najmniej 1,5-krotnie przekraczało górną granicę normy, którzy nie byli podatni na leczenie chirurgiczne, nie byli poddawani radioterapii w ciągu ostatnich 10 lat i u których nie stwierdzono zmian kampimetrycznych spowodowanych uciskiem na drogi żółciowe, objawowej kamicy żółciowej ani wartości hemoglobiny glikozylowanej powyżej 8%. Randomizacji poddano 162 pacjentów. Spośród nich 82 pacjentów przydzielono do otrzymywania 600μg, a 80 do otrzymywania 900μg dwa razy na dobę drogą podskórną. W 3. miesiącu pacjenci, u których poziom wolnego kortyzolu w moczu nie przekraczał dwukrotnie górnej granicy normy i u których nie przekraczał wartości podstawowej, kontynuowali leczenie w tej samej dawce, natomiast u pozostałych pacjentów dodatkowo zwiększono dawkę o 300 μg dwa razy na dobę. Leczenie to kontynuowano do 6. miesiąca. Od 6. do 12. miesiąca trwała otwarta faza, w której dawkę można było zwiększyć do 1200 μg dwa razy na dobę, jeśli poziom wolnego kortyzolu w moczu przekraczał górną granicę referencyjną.
Stopień wolnego kortyzolu w moczu znormalizował się u około 20% pacjentów (12 z 82 pacjentów przypisanych do grupy 600 μg i 21 z 80 pacjentów przypisanych do grupy 900 μg). Normalizacja była najczęściej osiągana u pacjentów, u których poziom podstawowy nie przekraczał pięciokrotnie górnej granicy normy. Średnia redukcja wolnego kortyzolu w moczu wynosiła około 50% w 2. miesiącu i utrzymywała się na stałym poziomie w obu grupach. Ponadto uzyskano ogólny spadek stężenia kortyzolu w surowicy i ślinie oraz stężenia ACTH. Efekty kliniczne obejmowały zmniejszenie masy ciała i ciśnienia krwi22 oraz poprawę w testach jakości życia.23
Bezpieczeństwo i tolerancja
W tym badaniu częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (biegunka 58%, nudności 52%, ból brzucha 24%) i kamicy żółciowej (30%) była podobna do obserwowanej w przypadku innych analogów somatostatyny.
Stwierdzono jednak większą częstość występowania lub pogorszenia hiperglikemii, pomimo zmniejszenia wydzielania kortyzolu. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników pasireotyd zmniejszał wydzielanie insuliny i inkretyn (GLP-1 i GIP), podczas gdy wrażliwość na insulinę najwyraźniej nie ulegała zmianie.24 W badaniu 2. fazy w chorobie Cushinga hiperglikemię stwierdzono u 36% pacjentów. Wykazano zmniejszenie wydzielania insuliny, ale nie miało ono istotnego wpływu na wydzielanie glukagonu.25
W wyżej wymienionym badaniu fazy 3 stężenie glukozy we krwi i hemoglobiny glikozylowanej zwiększyło się wkrótce po rozpoczęciu leczenia i pozostało mniej więcej stabilne przez resztę badania. Średnie podstawowe stężenie hemoglobiny wynosiło 5,8% i wzrosło do 7,2% i 7,4% w grupach leczonych odpowiednio 600 i 900 μg. Wśród pacjentów, którzy przed rozpoczęciem badania nie chorowali na cukrzycę, 48% miało na końcu badania wartości hemoglobiny glikozylowanej wynoszące 6,5% lub więcej. Spośród 129 pacjentów, którzy nie otrzymywali leczenia przeciwcukrzycowego przed rozpoczęciem badania, 53 (41%) wymagało rozpoczęcia stosowania co najmniej jednego leku przeciwcukrzycowego podczas badania, a 21 z 33 pacjentów (64%), którzy otrzymywali leki przeciwcukrzycowe przed rozpoczęciem badania, wymagało dodatkowego leczenia. Nie wystąpiła dekompensacja w postaci kwasicy ketonowej lub stanu hiperosmolarnego.
W niedawno opublikowanym 24-miesięcznym rozszerzeniu tego badania nie stwierdzono pogorszenia ani zwiększenia odsetka pacjentów z hiperglikemią.26
Ciekawym wnioskiem z tego badania było to, że zarówno odpowiedź na leczenie, jak i hiperglikemia wystąpiły kilka tygodni po rozpoczęciu badania i pozostały stabilne w czasie. W związku z tym decyzja o kontynuacji badania lub dodaniu innych leków może być podjęta po kilku tygodniach od rozpoczęcia badania na podstawie skuteczności lub działań niepożądanych.
Agoniści dopaminy. Cabergoline
Dopamina jest katecholaminą o różnych właściwościach fizjologicznych, w szczególności neurotransmisji i kontroli wydzielania hormonów. Receptory dopaminowe (DRs) należą do rodziny receptorów błonowych sprzężonych z białkiem G. Wyróżnia się pięć podtypów (Ds). Wyróżnia się pięć podtypów (D1-D5) DR, podzielonych na grupy D1-podobne (D1, D5) i D2-podobne (D2-D4). Receptory D1 mają działanie pobudzające, natomiast receptory D2 są zwykle związane z działaniem hamującym.27
DR są rozmieszczone w wielu tkankach. Nie ma jednoznacznych danych wskazujących na bezpośrednią regulację wydzielania ACTH przez receptory dopaminergiczne w prawidłowych komórkach kortykotropowych człowieka.28 Wiadomo jednak, że pośredni płat przysadki u szczurów znajduje się pod hamującą kontrolą podwzgórzowych neuronów dopaminergicznych. U ludzi płat pośredni jest strukturą rudymentarną, ale wydaje się pełnić pewne funkcje biologiczne.29 Gruczolaki kortykotropowe wywodzące się z tego obszaru mogą wykazywać większą odpowiedź na leki dopaminergiczne.28
ReceptoryDR2 stwierdzono nawet w 80% ludzkich gruczolaków kortykotropowych przysadki, a ich obecność wykazuje dobrą korelację z wydzielaniem ACTH. W gruczolakach kortykotropowych in vitro z wysoką ekspresją DR2, ostre hamowanie uwalniania ACTH o 43% i 60% obserwowano odpowiednio z bromokryptyną i kabergoliną. Natomiast gruczolaki nie wykazujące ekspresji DR2 nie reagowały na agonistów dopaminy.30
Badania skuteczności klinicznej
Wczesne badania z agonistami dopaminy w chorobie Cushinga prowadzono z bromokryptyną. Zmniejszenie wydzielania ACTH obserwowano u prawie 50% pacjentów, ale tylko u mniejszości uzyskano trwałą odpowiedź.10
Oczekiwano, że kabergolina osiągnie lepsze wyniki ze względu na jej większą zdolność wiązania się z receptorami D2 i dłuższy okres półtrwania.
Krótkoterminowe badanie (trzy miesiące) u 20 pacjentów z chorobą Cushinga, którzy byli leczeni tygodniową dawką 3 mg, wykazało znaczące zmniejszenie stężenia wolnego kortyzolu w moczu u 60% pacjentów, z których 40% osiągnęło normalizację.30 Rozszerzenie tego badania31 wykazało, że kabergolina, podawana przez 24 miesiące w dawce od 1 do 7 mg tygodniowo, utrzymała kontrolę wydzielania kortyzolu w 40% przypadków. U większości pacjentów uzyskano również poprawę ciśnienia tętniczego krwi i tolerancji glukozy.
Zgłaszano kolejne serie z mniejszymi próbami pacjentów. W jednej z nich, obejmującej 12 pacjentów leczonych przez sześć miesięcy dawką 2-3 mg tygodniowo, normalizację stężenia wolnego kortyzolu w moczu uzyskano u trzech pacjentów.32 W innej serii, w której ośmiu pacjentom podawano dawki 0,75-3 mg tygodniowo przez 20-28 tygodni, stężenie wolnego kortyzolu w moczu uległo normalizacji u 38% pacjentów i zmniejszyło się u dodatkowych 38%.27
Bezpieczeństwo i tolerancja
Kabergolina jest lekiem stosowanym od lat w innych wskazaniach, dlatego dostępne są liczne informacje na temat jej tolerancji. Najbardziej kontrowersyjną kwestią jest jej długotrwały wpływ na zastawki serca, szczególnie w przypadku stosowania większych dawek, np. w chorobie Parkinsona. Fakt, że w chorobie Cushinga zwykle wymagane są większe dawki niż te stosowane w prolactinoma, budzi pewne wątpliwości co do potencjalnych długoterminowych działań niepożądanych ze strony serca.10
W wyżej wymienionych większych seriach nie zaobserwowano żadnych poważnych działań niepożądanych.31 Odnotowano jedynie dwa przypadki wysokiego ciśnienia krwi związanego z ciężką astenią, które wymagały przerwania leczenia po 12 i 18 miesiącach. Zgłaszano również przemijającą astenię i niestabilność, które nie wymagały odstawienia leku.
Połączenia z analogami somatostatyny i agonistami dopaminy
Ze względu na obecność receptorów DR i sst w ludzkich gruczolakach kortykotropowych, leczenie skojarzone agonistami dopaminy i analogami somatostatyny, takimi jak kabergolina i pasyreotyd, wydaje się logiczne, a leki chimeryczne, takie jak dopastatyna (BIM-23A760), mogą być prawdopodobnie stosowane w przyszłości.
Feelders i wsp.33 przeprowadzili 80-dniowe badanie, w którym pasireotyd był początkowo podawany jako monoterapia, a kabergolina i ketokonazol w małej dawce były kolejno dodawane odpowiednio po 4 i 8 tygodniach, w miarę osiągania normalizacji stężenia kortyzolu w moczu. Takie podejście pozwoliło uzyskać normalizację u 90% pacjentów. Monoterapia pasireotydem spowodowała normalizację poziomu wolnego kortyzolu w moczu u 5 z 17 pacjentów (29%). Dodanie kabergoliny spowodowało normalizację u kolejnych 4 pacjentów (24%), a wszyscy pozostali pacjenci, z wyjątkiem jednego, doświadczyli średniej 48% redukcji poziomu kortyzolu w moczu. Dodanie ketokonazolu spowodowało normalizację stężenia kortyzolu w moczu u sześciu dodatkowych pacjentów (35%).
W innym badaniu dodanie ketokonazolu do kabergoliny również zwiększyło odsetek pacjentów, u których osiągnięto normalizację stężenia kortyzolu w moczu.32
W związku z tym połączenie leków o działaniu addytywnym lub wzmacniającym wydaje się być rozsądnym podejściem w celu osiągnięcia większej skuteczności i umożliwienia zmniejszenia dawki i działań niepożądanych.
Kwas retinowy
Kwas retinowy był stosowany w leczeniu różnych rodzajów nowotworów. Jego działanie antyproliferacyjne i hamujące ACTH wykazano zarówno in vitro, jak i u zwierząt doświadczalnych. Skuteczność kwasu retinowego w chorobie Cushinga wymaga potwierdzenia w badaniach klinicznych.34
Agoniści receptora PPAR-γ
Zidentyfikowanie receptorów jądrowych PPAR-γ w wydzielających ACTH guzach przysadki mózgowej zarówno u myszy, jak i u ludzi oraz obserwacja, że leczenie rosiglitazonem, agonistą PPAR-γ, miało działanie antyproliferacyjne i wpływ na wydzielanie ACTH w tych guzach, zasugerowały korzyści ze stosowania glitazonów w chorobie Cushinga.35
Donoszono o niektórych badaniach klinicznych z udziałem małej liczby chorych, w których uzyskano sprzeczne wyniki. W dwóch takich badaniach z zastosowaniem rosiglitazonu w chorobie Cushinga wykazano zmniejszenie stężenia kortyzolu i ACTH u części pacjentów. W jednym z badań, stosując rosiglitazon w dawce 8-16 mg/dobę u 14 pacjentów, uzyskano zmniejszenie stężenia kortyzolu i ACTH oraz normalizację stężenia wolnego kortyzolu w moczu u sześciu pacjentów po 30-60 dniach leczenia, ale u żadnego z pozostałych pacjentów nie zaobserwowano odpowiedzi.36 W innym badaniu, w którym 10 pacjentów otrzymywało dawki od 4 do 16 mg przez okres od 1 do 8 miesięcy, odpowiedź zaobserwowano u czterech pacjentów, ale normalizację uzyskano tylko u jednego pacjenta.37 Natomiast nie zaobserwowano poprawy w zakresie kortyzolu i ACTH w badaniu z użyciem rosiglitazonu, w którym pięciu pacjentów otrzymywało dawkę 45 mg przez 30 dni.38
Antagoniści receptora glikokortykoidowegoMifepriston (RU-486)
Mifepriston jest jedynym dostępnym antagonistą receptora glikokortykoidowego. Osiąga szybką poprawę w oznakach i objawach hiperkortyzolizmu. Główną wadą mifepristonu jest to, że zwiększa ACTH i kortyzolu poprzez zmniejszenie ujemnego sprzężenia zwrotnego, a zatem parametry te nie są przydatne do oceny jego skuteczności. Ponadto sprzyja występowaniu hipokaliemii, ponieważ nie blokuje aktywności mineralokortykoidów.
Istnieją nieliczne doniesienia o stosowaniu mifepristonu w chorobie Cushinga po niepowodzeniu innych metod leczenia.39.-41 Jest on wskazany głównie w przypadku braku skuteczności lub nietolerancji innych metod leczenia, szczególnie u pacjentów z objawami psychiatrycznymi wtórnymi do hiperkortyzolemii.42
Ostatnio przedstawiono wyniki wieloośrodkowego badania amerykańskiego z zastosowaniem mifepristonu przez 24 tygodnie po niepowodzeniu innych metod leczenia u 50 pacjentów z zespołem Cushinga (43 ACTH-secreting pituitary adenomas). Pacjenci z cukrzycą typu 2 / nietolerancji glukozy (29) lub wysokie ciśnienie krwi (21) zostały włączone do badania. Zaobserwowano poprawę w zakresie podstawowego stężenia glukozy we krwi i hemoglobiny glikozylowanej (średnia redukcja z 7,4 do 6,3). W grupie z wysokim ciśnieniem krwi, rozkurczowe ciśnienie krwi zostało obniżone u 38% pacjentów. Zaobserwowano znaczącą ogólną redukcję masy ciała, a u 87% pacjentów nastąpiła globalna poprawa kliniczna. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zmęczenie, nudności, bóle głowy, hipokaliemia, bóle stawów, wymioty, obrzęki i pogrubienie endometrium u kobiet.43
Wnioski
Z uwagi na wysoką zachorowalność i śmiertelność spowodowaną hiperkortyzolemią powinny być dostępne skuteczne leki kontrolujące chorobę, gdy leczenie chirurgiczne nie jest skuteczne. Obecnie dostępne leki działające na steroidogenezę nadnerczy są wysoce użyteczne, ale utrata skuteczności lub działania niepożądane często powodują problemy związane z ich długotrwałym stosowaniem. Obecnie testowane nowe leki działające centralnie mogą pozwolić na poprawę długoterminowego stosowania, ale nadal wydają się być mniej niż idealne. Większe zrozumienie biologicznych i molekularnych cech tych guzów oraz charakterystyka każdego pojedynczego guza powinny pozwolić na opracowanie bardziej selektywnych leków w przyszłości.
Konflikty interesów
Autorzy oświadczają, że nie mają konfliktów interesów.
.