OMIM Entry – # 302060 – ZESPÓŁ BARTHA; BTHS

TEKST

Znak liczby (#) jest używany z tym wpisem, ponieważ zespół Bartha, znany również jako kwasica 3-metyloglutakonowa typu II (MGCA2), jest spowodowany mutacją w genie tafazyny (TAZ; 300394) na chromosomie Xq28.

Zespół Bartha (BTHS) jest chorobą sprzężoną z chromosomem X, charakteryzującą się kardiomiopatią rozstrzeniową (CMD) z fibroelastozą wsierdzia (EFE), miopatią szkieletową, opóźnieniem wzrostu, neutropenią i kwasicą organiczną, w szczególności nadmiarem kwasu 3-metyloglutakonowego. Cechy choroby, które są mniej znane, obejmują kardiomiopatię przerostową, izolowane niezespolenie lewej komory (LVNC), arytmię komorową, opóźnienie ruchowe, słaby apetyt, zmęczenie i nietolerancję wysiłku fizycznego, hipoglikemię, kwasicę mleczanową, hiperamonemię i dramatyczne późne nadrabianie zaległości po opóźnieniu wzrostu w dzieciństwie (streszczenie Steward i in., 2010).

W celu uzyskania opisu fenotypu i omówienia heterogenności genetycznej kwasicy 3-metyloglutakonowej, patrz MGCA typ I (250950).

Barth i wsp. (1981, 1983) opisali duży holenderski rodowód wykazujący dziedziczenie X zaburzeń charakteryzujących się kardiomiopatią rozstrzeniową, neutropenią, miopatią szkieletową i nieprawidłowymi mitochondriami. W mikroskopii elektronowej mitochondria wykazywały koncentryczne, ciasno upakowane cristae i sporadyczne ciała wtrętowe.

Hodgson et al. (1987) uważali, że to samo zaburzenie było obecne w rodzinie, w której wielu mężczyzn w co najmniej 3 pokoleniach i 7 rodzeństwach połączonych przez kobiety zmarło w wieku od 3 dni do 31 miesięcy z powodu sepsy spowodowanej agranulocytozą lub niewydolnością serca. Stwierdzono osłabienie mięśni szkieletowych z oszczędzeniem mięśni zewnątrzgałkowych i nadgarstkowych. Granulocytopenię stwierdzano już w próbkach krwi pępowinowej. Różnicowanie w szpiku kostnym było zatrzymane na etapie mielocytów. U żadnego z chłopców nie stwierdzono istotnych zaburzeń strukturalnych serca. U 2 udokumentowano fibroelastozę wsierdzia, a u 1 z nich w mikroskopii elektronowej wykazano nieprawidłowości mitochondriów.

Hodgson i wsp. (1987) sugerowali również, że rodzina zgłoszona przez Neustein i wsp. (1979) miała to samo zaburzenie. Neustein i wsp. (1979) wykazali nieprawidłowe mitochondria w badaniu mikroskopowym elektronowym przeznaczyniowej biopsji endomiokardialnej od niemowlęcia z kardiomiopatią i przewlekłą zastoinową niewydolnością serca. W czasie autopsji podobne nieprawidłowe mitochondria były widoczne w mięśniach szkieletowych, wątrobie i nerkach. U 3 innych mężczyzn z 2 rodzeństw spokrewnionych jako pierwsi kuzyni lub pierwsi kuzyni po usunięciu, autopsja wykazała fibroelastozę wsierdzia i, w mikroskopii elektronowej, nieprawidłowe mitochondria. U heterozygoty nie stwierdzono nieprawidłowości w biopsji mięśni szkieletowych. Nie wspomniano o neutropenii u dotkniętych mężczyzn.

Ino et al. (1988) zgłosili przypadki kardiomiopatii rozstrzeniowej, krótkiego wzrostu i nieprawidłowego metabolizmu karnityny.

Fixler i wsp. (1970) opisali 4 mężczyzn w 3 rodzeństwach, spokrewnionych przez kobiety, z umowną postacią fibroelastozy wsierdzia, która jest często związana z wadami rozwojowymi serca. Dotknięci chorobą mężczyźni zmarli z powodu niewydolności serca w pierwszych latach życia. Lindenbaum i wsp. (1973) opisali brytyjski ród, w którym w ciągu 2 pokoleń występowało 2 mężczyzn z fibroelastozą wsierdzia. Wnioskodawca i pierwszy kuzyn jego matki zmarli w wieku niemowlęcym z powodu „problemów z sercem”. Autopsja obu potwierdziła pierwotny, rozstrzeniowy typ fibroelastozy wsierdzia. Jeden nie miał innych wad wrodzonych; drugi miał hipoplastyczną lewą nerkę. Kilku innych mężczyzn z tego pokrewieństwa zmarło przed ukończeniem 2 roku życia. Ten wzór dziedziczenia, wraz z wynikami Fixlera i wsp. (1970), sugerował przekazywanie X-linkowe. Westwood i wsp. (1975) opisali rodzinę, której rodowód był zgodny z dziedziczeniem recesywnym w układzie X u 3 mężczyzn w kolejnych pokoleniach.

Kelley i wsp. (1989, 1991) rozwinęli obraz kliniczny tego zaburzenia na podstawie 7 dotkniętych chłopców z 5 niespokrewnionych rodzin z kardiomiopatią rozstrzeniową, opóźnieniem wzrostu, neutropenią i stale podwyższonym poziomem 3-metyloglutakonianu, 3-metyloglutaranu i 2-etylohydracylanu w moczu. Przebieg kliniczny zaburzenia charakteryzował się ciężką lub śmiertelną chorobą serca i nawracającymi infekcjami w okresie niemowlęcym i wczesnym dzieciństwie, ale względna poprawa nastąpiła w późniejszym dzieciństwie. Początkowa prezentacja zespołu różniła się od wrodzonej kardiomiopatii rozstrzeniowej do niemowlęcej zastoinowej niewydolności serca do izolowanej neutropenii bez klinicznych dowodów choroby serca. Wydalanie 3-metyloglutakonianu i 3-metyloglutaranu wydaje się być niezależne od metabolizmu leucyny, przypuszczalnego prekursora tych kwasów organicznych. Chitayat i wsp. (1992) określili tę postać kwasicy 3-metyloglutakonowej jako typ II.

Orstavik i wsp. (1993) opisali 3 rodziny z możliwą kardiomiopatią zastoinową sprzężoną z chromosomem X, związaną ze specyficznymi nieprawidłowościami mitochondriów. Zaburzenia serca występowały jako fibroelastoza wsierdzia ze śmiercią noworodkową u 2 braci w 1 rodzinie oraz jako niewydolność serca i śmierć w niemowlęctwie u 2 braci w pozostałych 2 rodzinach. W jednej rodzinie choroba mogła również wystąpić u wujka ze strony matki. U 1 z chłopców odnotowano piodermię i neutropenię. Mikroskopia elektronowa mięśnia sercowego wykazała zwiększoną liczbę mitochondriów i nieprawidłowe krystaliczne kondensacje mitochondrialne oraz inkluzje parakrystaliczne u wszystkich rodzeństw.

Ades et al. (1993) badali dużą australijską rodzinę bez znanych holenderskich przodków, w której dotknięci chorobą mężczyźni na przestrzeni 3 pokoleń mieli kardiomiopatię rozstrzeniową, niski wzrost i neutropenię. Wiek w momencie diagnozy wahał się od 6 tygodni do 10 lat, a maksymalny odnotowany wiek przeżycia wynosił 10 lat i 3 miesiące. Dane kliniczne były dostępne dla 6 chłopców, 4 zmarłych i 2 żyjących. Kardiomiopatia i postępująca niewydolność wzrostu ze spadkiem zarówno długości, jak i szybkości przyrostu masy ciała w czasie były najbardziej spójnymi klinicznymi markerami choroby. U niektórych pacjentów obserwowano fibroelastozę wsierdzia. Neutropenia była wrodzona i trwała u 1 chłopca, nawracająca u 2 i udokumentowana raz u innego. Miopatia szkieletowa występowała u 3 chłopców i była zwiastunem opóźnienia w rozwoju motoryki ogólnej lub nieprawidłowego chodu. Jeden chłopiec miał kliniczną neuropatię obwodową i złożone objawy neurooftalmologiczne, sugerujące zajęcie dolnej części śródmózgowia i prawdopodobnie móżdżku. Ades i wsp. (1993) zauważyli, że oftalmoplegia jest uznanym objawem w miopatiach mitochondrialnych, ale nie była wcześniej opisywana u pacjentów z zespołem Bartha. Dodatkowe wyniki badań obejmowały talipes equinovarus u 2 chłopców, z których jeden miał również drobne anomalie twarzy i wrodzony pectus excavatum.

Christodoulou i wsp. (1994) opisali 6 przypadków zespołu Bartha z 4 rodzin, w tym 5 pacjentów, którzy nadal żyli w wieku 11 miesięcy, 2 lat, 5,9 lat, 6,5 lat i 13 lat. Autorzy zauważyli, że objawy nerwowo-mięśniowe i sercowo-naczyniowe oraz nasilenie infekcji miały tendencję do poprawy wraz z wiekiem, podczas gdy niskorosłość utrzymywała się. Ponadto zaobserwowali u swoich pacjentów miopatyczną twarz i nosową jakość mowy. Nieprawidłowości w zakresie kwasów organicznych w moczu i niedobór karnityny w osoczu nie były spójne.

Gedeon i wsp. (1995) opisali dużą australijską rodzinę, w której niemowlęta płci męskiej zmarły z powodu wrodzonej kardiomiopatii rozstrzeniowej. W rodzinie występowała silna historia niewyjaśnionych zgonów niemowląt płci męskiej w ciągu co najmniej 4 pokoleń, zgodnie z wzorcem dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X. Zgony zawsze występowały we wczesnym niemowlęctwie. Zgon zawsze następował we wczesnym niemowlęctwie, bez rozwoju charakterystycznych cech związanych z zespołem Bartha, takich jak miopatia szkieletowa, niski wzrost i neutropenia. Dwóch z pacjentów miało również talipes equinovarus. Początkowo sądzono, że dotknięci chorobą członkowie tej rodziny mają postać kardiomiopatii rozstrzeniowej, którą oznaczono jako CMD3A.

Bleyl et al. (1997) opisali kliniczne i patologiczne wyniki badań 4-pokoleniowej rodziny z Utah, w której 6 mężczyzn było dotkniętych ciężką kardiomiopatią sprzężoną z chromosomem X. Konsekwentnie stwierdzano u noworodków dysfunkcję komór, często powikłaną arytmią i niewydolnością serca w pierwszym roku życia. U 4 pacjentów zaobserwowano zahamowanie wzrostu, u 2 neutropenię, a u 1 pacjenta osłabienie mięśni. Wyniki elektrokardiograficzne wskazywały na izolowany brak zagęszczenia mięśnia sercowego lewej komory (LVNC) (Chin et al., 1990). Echokardiogramy płodowe uzyskane między 24 a 30 tygodniem ciąży u 3 z dotkniętych mężczyzn wykazały poszerzoną lewą komorę u jednego, ale nie były w inny sposób diagnostyczne dla LVNC u żadnego z pacjentów. Cztery z dotkniętych osób zmarły w okresie niemowlęcym, 1 był w stanie niewydolności serca w wieku 8 miesięcy, a 1 żył po przeszczepie serca w wieku 9 miesięcy. Serca niemowląt, które zmarły lub przeszły transplantację, wykazywały charakterystyczne dla LVNC poszerzenie i przerost, z grubymi, głębokimi trabekulacjami komorowymi w obrębie lewej komory oraz wyraźną fibroelastozą wsierdzia. W badaniu histologicznym mięśnia sercowego stwierdzono luźno ułożone pęczki miocytów, szczególnie w okolicach podwsierdziowych i bardziej widoczne w lewej komorze. W niektórych miocytach komorowych obecne były wyraźnie wydłużone mitochondria. Dzięki przeszczepowi serca pacjent przeżył 7 lat w momencie składania raportu; przy agresywnym postępowaniu medycznym inny pacjent żył w wieku 14 miesięcy.

Marziliano i wsp. (2007) opisali 12-letniego chłopca z zespołem Bartha. U chłopca występowało niezespolenie lewej komory i kardiomiopatia rozstrzeniowa, którą wykryto w wieku 3 miesięcy, miopatia szkieletowa, nawracające owrzodzenia aftowe jamy ustnej i cykliczna neutropenia. Funkcja lewej komory stopniowo poprawiała się od 5 roku życia i stała się subkliniczna i normalna; w wieku 11 lat pacjent zgłosił się z nawracającymi wrzodami i objawami miopatii, w tym osłabieniem i zanikiem mięśni. Analiza molekularna zidentyfikowała mutację w genie TAZ (300394.0012) odziedziczoną po matce, u której nie stwierdzono zmian. Pacjent był również heterozygotą dla mutacji w genie LDB3 (605906), która jest związana z brakiem zagęszczenia lewej komory serca. Ojciec i brat pacjenta również byli nosicielami mutacji LDB3 i mieli dowody na trabekulację lewej komory w badaniach obrazowych bez dysfunkcji. Znaczenie mutacji LDB3 było niejasne.

Hastings i wsp. (2009) badali 12 pacjentów z 10 rodzin z potwierdzonym mutacją zespołem Bartha (patrz np. 300394.0006) i zaobserwowali podobieństwo w rysach twarzy chłopców. Charakterystyczne rysy twarzy były najbardziej widoczne w okresie niemowlęcym i obejmowały wysokie i szerokie czoło, okrągłą twarz z wydatnym podbródkiem i pełnymi policzkami, duże uszy i głęboko osadzone oczy. Cechy te stały się mniej widoczne w okresie dojrzewania i w wieku dorosłym, z utratą widoczności policzków. Najbardziej uderzającą cechą był rozwój gynoidalnej postury i dystrybucji tłuszczu podczas późnego okresu dojrzewania „nadrabiania” wzrostu.

Steward i wsp. (2010) donieśli, że 6 z 19 brytyjskich rodzin z genetycznie i biochemicznie potwierdzonym zespołem Bartha (patrz np. 300394.0006) miało męską utratę płodu i martwe urodzenia oprócz ciężkiej choroby noworodka lub śmierci. W tych rodzinach wystąpiły wielokrotne poronienia płodów męskich, 9 mężczyzn urodziło się martwych, a 14 mężczyzn zmarło jako noworodki lub niemowlęta, ale nie było poronień, martwych urodzeń ani zgonów w dzieciństwie u kobiet. BTHS został ostatecznie potwierdzony u 5 mężczyzn z płodowym początkiem CMD z lub bez wodogłowia, fibroelastozą wsierdzia i/lub brakiem zagęszczenia lewej komory. Steward i wsp. (2010) sugerują, że zespół Bartha jest niedostatecznie rozpoznaną przyczyną obumarcia płodu u mężczyzn.

Thompson i wsp. (2016) przeprowadzili wielodyscyplinarne badanie obejmujące 42 pacjentów z BTHS, w tym echokardiogramy, testy siły mięśniowej, testy funkcjonalnej wydolności wysiłkowej, ocenę aktywności fizycznej, analizę kardiolipiny, analizę kwasu 3-metyloglutakonowego oraz przegląd danych genotypowych. Badanie echokardiograficzne wykazało znaczne zróżnicowanie cech serca. Natomiast prawie wszyscy pacjenci mieli istotnie obniżoną wydolność wysiłkową. Analiza wieloczynnikowa wykazała istotne zależności między stosunkiem kardiolipinowym a masą lewej komory oraz między stosunkiem kardiolipinowym a funkcjonalną wydolnością wysiłkową.

Kobiety nosicielki

Kobiety nosicielki genu BTHS wydają się być zdrowe. Może to wynikać z selekcji przeciwko komórkom, które mają zmutowany allel na aktywnym chromosomie X. Orstavik i wsp. (1998) przeanalizowali więc inaktywację chromosomu X u 16 obligatoryjnych nosicieli BTHS z 6 rodzin, stosując PCR polimorficznego powtórzenia CAG w pierwszym eksonie genu receptora androgenowego (AR; 313700). U 6 nosicieli wykazano skrajnie skośny wzorzec inaktywacji X (równy lub większy niż 95:5), którego nie stwierdzono u 148 kobiet z grupy kontrolnej. Skośny wzorzec u 2 nosicieli z 1 rodziny został potwierdzony w DNA z hodowanych fibroblastów. Pięciu nosicieli z 2 rodzin miało skośny wzór, pomiędzy 80:20 i mniej niż 95:5, wzór, który został znaleziony tylko u 11 ze 148 kobiet kontrolnych. Spośród 11 nosicieli z przekrzywionym wzorcem, rodzicielskie pochodzenie nieaktywnego chromosomu X było matczyne we wszystkich 7 przypadkach, dla których można to było określić. W 2 rodzinach znaleziono nosicieli z ekstremalnie skośnym wzorem i nosicieli z przypadkowym wzorem. Skośna inaktywacja X u 11 z 16 nosicieli jest prawdopodobnie wynikiem selekcji przeciwko komórkom ze zmutowanym genem na aktywnym chromosomie X. Ponieważ BTHS wykazuje również dużą zmienność kliniczną w obrębie rodzin, na ekspresję fenotypu mogą mieć wpływ dodatkowe czynniki. Czynniki te mogą również wpływać na mechanizm selekcji u nosicieli.

Barth (2005) stwierdził, że nie odnotowano żadnych obligatoryjnych lub genetycznie potwierdzonych nosicielek z objawami choroby, a przeżywalność nosicielek nie różni się od populacji ogólnej.

Reviews

Barth i wsp. (2004) zaktualizowali informacje na temat zespołu Bartha. Po ustaleniu, że gen TAZ koduje jedną lub więcej acylotransferaz (Neuwald, 1997), badania lipidów u pacjentów z zespołem Bartha wykazały niedobór kardiolipiny, zwłaszcza jej formy tetralinoleoilowej (L4-CL) (Vreken i in., 2000). Niedobór L4-CL został następnie wykazany w różnych tkankach pacjentów z zespołem Bartha (Schlame i in., 2002), przy czym najbardziej specyficznym testem biochemicznym było oznaczenie jej w płytkach krwi lub hodowanych fibroblastach skóry. Zespół Bartha był pierwszym zidentyfikowanym wrodzonym błędem metabolizmu, który bezpośrednio wpływa na kardiolipinę, składnik wewnętrznej błony mitochondrialnej niezbędny do prawidłowego funkcjonowania łańcucha transportu elektronów. Barth i wsp. (2004) stwierdzili, że u części pacjentów z zespołem Bartha występuje niedobór kwasu dokozaheksaenowego i kwasu arachidonowego. Zwrócili oni uwagę, że początkowe wrażenie jednolicie śmiertelnego zaburzenia niemowlęcego musi zostać zmodyfikowane. Rozkład wieku u 54 żyjących pacjentów wahał się od noworodka do 49 lat i osiągał szczyt w okresie dojrzewania. Śmiertelność była najwyższa w pierwszych 4 latach życia. Przedstawiono aktualizację danych dotyczących rodziny z chorymi członkami w 3 kolejnych pokoleniach i, jak można wnioskować, w 2 wcześniejszych pokoleniach, przedstawionych przez Bartha i wsp.

Barth (2005) prześledził historię medyczną miopatii sercowo-szkieletowej i neutropenii (zespół Bartha) sprzężonej z chromosomem X do badań w latach 70. XX wieku, które sugerowały sprzężony z chromosomem X sposób dziedziczenia w niektórych rodzinach z tak zwaną fibroelastozą wsierdzia, terminem określającym perłowo-białe włókniste wsierdzie widoczne podczas autopsji u osób dotkniętych chorobą; Ten opisowy termin przestał być używany, gdy wraz z pojawieniem się echokardiografii nacisk przesunął się na badanie dynamiki serca, z naciskiem na kardiomiopatię rozstrzeniową. BTHS powszechnie występuje w okresie niemowlęcym z jednym z następujących objawów: brak przyrostu masy ciała, głównie z powodu kardiomiopatii rozstrzeniowej; opóźnienie rozwoju ruchowego, z osłabieniem mięśni proksymalnych; lub infekcje bakteryjne i/lub grzybicze z powodu neutropenii. Barth (2005) zauważył, że niektórzy pacjenci osiągają wiek dorosły, jednak istnieje znaczna zmienność wewnątrzrodzinna. Kardiomiopatia i neutropenia są głównymi przyczynami wysokiej śmiertelności, głównie w pierwszych 5 latach życia. Osłabienie proksymalne wydaje się być obecne od urodzenia; można zaobserwować łagodne osłabienie twarzy, ale nie ma trudności z połykaniem, ruchami gałek ocznych czy wentylacją. Nie obserwuje się progresji osłabienia mięśni ani utraty zdolności poruszania się. Łagodne zaburzenia uczenia się mogą stanowić część zaburzenia. Zwiększone wydalanie kwasu 3-metyloglutakonowego jest najbardziej charakterystycznym biochemicznym markerem choroby, chociaż nie jest obecne niezmiennie. Liczba neutrofilów może wahać się od normy do zera. Chociaż nie jest to już konieczne do rozpoznania, analiza histochemiczna biopsji mięśnia najczęściej wykazuje wzrost kropelek tłuszczu sarkoplazmatycznego w barwieniu olejowo-czerwonym O, z minimalnymi zmianami w mitochondriach widocznymi w mikroskopii elektronowej; mitochondria mięśnia sercowego w BTHS wykazują rażące zmiany w kształcie, wielkości i ułożeniu krystusów.

Cantlay i wsp. (1999) zidentyfikowali 5 niespokrewnionych rodzin w okresie 7 lat w 1 szpitalu w rejonie Bristolu, Anglia, z BTHS. Mutacje w genie G4.5 stwierdzono we wszystkich przypadkach (patrz np. 300394.0006). Autorzy zastanawiali się, czy BTHS jest niedodiagnozowana i sugerowali, aby wszystkie niemowlęta płci męskiej lub małe dzieci z idiopatyczną kardiomiopatią rozstrzeniową były uważnie badane w kierunku BTHS. Zwrócili uwagę, że towarzysząca BTHS neutropenia jest zmienna, a stężenie kwasu 3-metyloglutakonowego w moczu ulega wahaniom. Opowiadają się za analizą mutacji, jeśli jest dostępna.

Valianpour i wsp. (2002) użyli wysokosprawnej chromatografii cieczowej-elektrosprayowej spektrometrii mas do ilościowego oznaczenia całkowitej kardiolipiny i podklas molekularnych w fibroblastach od 5 pacjentów z zespołem Bartha i porównali wartości z tymi w zdrowej grupie kontrolnej i grupie z innymi chorobami. Pacjenci z zespołem Bartha mieli obniżoną całkowitą zawartość kardiolipin i podklas kardiolipin, zwłaszcza tetralinoleoilo-kardiolipiny. Zaproponowali użycie tego testu biochemicznego do diagnozy, a następnie analizę mutacji.

Steward i wsp. (2010) stwierdzili, że około 160 niespokrewnionych przypadków było znanych w genetycznej bazie danych Fundacji Syndromu Bartha i zauważyli, że istniało wiele przeszkód w ustaleniu przypadku: stosunkowo niewielki wzrost wydalania kwasów organicznych jest łatwo przeoczony lub może być nieobecny; neutropenia może być przerywana lub nieistniejąca; a etiologia wirusowa ostrej CMD jest często zakładana, gdy CMD jest postrzegana w połączeniu z neutropenią, a ta błędna diagnoza jest potęgowana przez często niezwykłą poprawę CMD z wiekiem, pozornie potwierdzającą podejrzenie, że pacjent wyzdrowiał z ostrego urazu wirusowego.

Ostman-Smith i wsp. (1994) opisali przypadek kwasicy 3-metyloglutakonowej typu II sprzężonej z chromosomem X u niemowlęcia płci męskiej, które w wieku 3 tygodni zostało przyjęte do szpitala z ciężką zastoinową niewydolnością serca. Podejrzewano metaboliczną przyczynę kardiomiopatii rozstrzeniowej, ponieważ w zapisie elektrokardiograficznym zaobserwowano nietypowy kształt „wielbłądziego garbu” w załamkach T oraz postępujące pogrubienie ściany lewej komory o wzrastającej echogeniczności. Podawanie naparstnicy nie przyniosło trwałej poprawy, a suplementacja L-karnityną wiązała się z szybkim pogorszeniem stanu serca i może być w tym stanie przeciwwskazana. W momencie, gdy pacjent był konający, duże dawki kwasu pantotenowego, prekursora koenzymu A, spowodowały dramatyczną i trwałą poprawę funkcji mięśnia sercowego oraz wzrostu, liczby komórek neutrofilów, hipocholesterolemii i hiperurykemii, co sugerowało, że ograniczona dostępność koenzymu A była podstawowym procesem patologicznym w tym stanie. Po 13 miesiącach utrzymywała się poprawa kliniczna, a czynność mięśnia sercowego była prawie normalna. Doustne podawanie pantotenolu, w przeciwieństwie do kwasu pantotenowego, nie było skuteczne. Ponieważ specyficzny defekt enzymatyczny w tym zaburzeniu był wtedy nieznany, sugerowane leczenie dietetyczne było całkowicie empiryczne.

Barth i wsp. (2004) stwierdzili, że wczesne opisy zespołu Bartha odnosiły się do „X-linked endocardial fibroelastosis” (EFE) z powodu błyszczącego perłowego aspektu zwłóknienia wsierdzia widzianego w autopsji. Jednak wraz z rozwojem metod wizualizacji dynamiki serca in vivo, brak prawidłowej kurczliwości znalazł się w centrum uwagi, a terminologia opisowa została zmieniona na „kardiomiopatię rozstrzeniową”.

Dzięki badaniom powiązań w dużej holenderskiej rodzinie zgłoszonej przez Bartha i wsp. (1983), Bolhuis i wsp. (1991) wykazali, że locus BTHS znajduje się w Xq28. Wielopunktowa analiza powiązań dała maksymalny wynik 5,24, przy czym DXS305 był najbliższym z użytych markerów. Bolhuis i wsp. (1991) zwrócili uwagę na dużą liczbę genów, które zostały zmapowane na Xq28, pomimo jego stosunkowo niewielkiego rozmiaru fizycznego, który szacuje się na 5 do 6 Mb.

W dużej australijskiej rodzinie, w której dotknięci mężczyźni w ciągu 3 pokoleń mieli kardiomiopatię rozstrzeniową, krótki wzrost i neutropenię, Ades et al. (1991, 1993) znaleźli maksymalny wynik lod 2,8 przy theta = 0,0 z polimorficznym markerem Xq28 DXS52.

W dużej australijskiej rodzinie z kardiomiopatią rozstrzeniową sprzężoną z X, Gedeon i wsp. (1995) znaleźli powiązanie zaburzenia z Xq28, uzyskując lod score 2,3 przy theta = 0,0 z markerami powtórzeń dinukleotydowych w pobliżu DXS15 i przy F8C (300841). Proksymalna granica lokalizacji genu w tej rodzinie została określona przez rekombinant przy DXS296, podczas gdy dystalna granica nie mogła być odróżniona od telomeru.

W 4-pokoleniowej rodzinie Utah, w której dotknięci mężczyźni prezentowali dysfunkcję komór w pierwszym roku życia, związaną z arytmią, niewydolnością serca, izolowanym brakiem zagęszczenia lewej komory i opóźnieniem wzrostu, Bleyl et al. (1997) znaleźli powiązanie z chromosomem Xq28, uzyskując maksymalny wynik lod 3,64 (theta = 0) w DXS52. Zdarzenia rekombinacyjne zawęziły region krytyczny do około 6,8-Mb interwału dystalnego do DSX1193.

W męskim probandzie z każdej z 4 niespokrewnionych rodzin z zespołem Bartha, w tym z dużego holenderskiego rodowodu pierwotnie opisanego przez Barth i wsp. (1981, 1983) i dużej australijskiej rodziny badanej przez Ades et al. (1993), Bione et al. (1996) zidentyfikowali 4 różne mutacje skracające w genie G4.5 (TAZ; 300394.0001-300394.0004). Mutacje te były związane z chorobą w każdej rodzinie i nie występowały w normalnej populacji.

D’Adamo i wsp. (1997) przeanalizowali gen G4.5 u 8 dodatkowych probantów z zespołem Bartha i zidentyfikowali mutacje w 6 z nich (patrz np. 300394.0006). Zidentyfikowali również delecję 1-bp (300394.0005) u dotkniętych osób z dużej australijskiej rodziny pierwotnie zgłoszonej przez Gedeon et al. (1995) jako posiadającej X-linked fatal infantile cardiomyopathy, oraz mutację typu missense (300394.0014) w 2 niespokrewnionych rodzinach zdiagnozowanych z fibroelastozą wsierdzia, z których jedna była rodziną wcześniej badaną przez Lindenbaum et al. (1973). D’Adamo i wsp. (1997) zauważyli, że dane kliniczne dotyczące pacjentów z tych 3 ostatnich rodzin były ograniczone i nie można było ustalić, czy występowały inne cechy zespołu Bartha; zasugerowali, że mutacje w genie G4.5 powinny być rozważane jako możliwa przyczyna niemowlęcej CMD występującej u mężczyzn, nawet przy braku typowych objawów zespołu Bartha.

W 4-pokoleniowej rodzinie z Utah, w której dotknięci chorobą mężczyźni prezentowali dysfunkcję komór w pierwszym roku życia, związaną z arytmią, niewydolnością serca, izolowanym brakiem zagęszczenia lewej komory i opóźnieniem wzrostu, Bleyl et al. (1997) zidentyfikowali mutację typu missense w genie G4.5 (G197R; 300394.0006), która segregowała z chorobą i nie występowała u 300 niespokrewnionych kobiet. Neutropenię obserwowano u 2 pacjentów, a osłabienie mięśni u 1.

Johnston i wsp. (1997) ocenili 14 rodowodów zespołu Bartha, w tym 5 rodowodów badanych wcześniej przez Kelley i wsp. (1991) oraz 4 rodziny pierwotnie zgłoszone przez Christodoulou i wsp. (1994), i znaleźli mutacje w genie G4.5 we wszystkich, w tym 5 mutacji typu missense (patrz np, 300394.0006), 4 mutacje miejsc splotu (patrz, np., 300394.0007), 3 delecje, 1 insercję i 1 mutację nonsensowną.

W osobach dotkniętych chorobą i nosicielach z 5 niespokrewnionych rodzin z zespołem Bartha, które zgłosiły się do szpitala w Bristolu w Anglii w ciągu 7 lat, Cantlay i wsp. (1999) zidentyfikowali mutacje w genie G4.5 (patrz np. 300394.0006). Autorzy zasugerowali, że zespół Bartha może występować częściej niż dotychczas sądzono i stwierdzili, że wszystkie młode dzieci płci męskiej z idiopatyczną kardiomiopatią rozstrzeniową powinny być badane pod kątem występowania zespołu Bartha.

Chen i wsp. (2002) przeanalizowali gen G4.5 u 27 japońskich pacjentów z izolowanym niezespoleniem lewej komory, w tym 14 przypadków rodzinnych z 10 rodzin i 13 przypadków sporadycznych, i zidentyfikowali mutację miejsca splotu w 1 rodzinie (300394.0013), której nie znaleziono w 100 japońskich lub 100 kaukaskich grupach kontrolnych. Ta ostatnia rodzina miała historię niewyjaśnionej śmierci niemowlęcia płci męskiej, z probantem i dalekim krewnym płci męskiej prezentującym w wieku 2 i 3 miesięcy, odpowiednio, niewydolność serca. Ani u pacjenta, ani u innych członków rodziny nie występowały objawy zespołu Bartha, takie jak opóźnienie wzrostu czy miopatia szkieletowa. Przegląd mutacji G4.5 zidentyfikowanych do tej pory w 38 zgłoszonych przypadkach zespołu Bartha i innych kardiomiopatii nie wykazał korelacji między lokalizacją lub typem mutacji a fenotypem serca lub ciężkością choroby.

Schlame i Ren (2006) przedstawili przegląd molekularnych podstaw zespołu Bartha, sugerując, że acylospecyficzne przemodelowanie kardiolipiny przez tafazynę promuje jednorodność strukturalną i symetrię molekularną wśród gatunków molekularnych kardiolipiny, oraz że zahamowanie tej ścieżki prowadzi do zmian w architekturze i funkcji mitochondriów.

W rodzinach badanych przez Johnstona i wsp. (1997) nie stwierdzono korelacji między lokalizacją lub typem mutacji w żadnej z klinicznych lub laboratoryjnych nieprawidłowości zespołu Bartha, co sugeruje, że dodatkowe czynniki modyfikują ekspresję fenotypu Bartha. Historie kliniczne większości osób badanych przez Johnston i wsp. (1997) zostały opisane przez Kelley i wsp. (1991) lub przez Christodoulou i wsp. (1994). Rozpoznanie zespołu Bartha było oparte na triadzie kardiomiopatii rozstrzeniowej, neutropenii i zwiększonej kwasicy 3-metyloglutakonowej u mężczyzn.

Xu i wsp. (2006) wygenerowali homozygotyczne mutanty Drosophila, które nie były zdolne do ekspresji pełnej długości tafazyny i zaobserwowali 80% redukcję kardiolipiny z dywersyfikacją jej składu molekularnego, podobną do zmian obserwowanych u pacjentów z zespołem Bartha. Inne fosfolipidy nie uległy zmianie. Muchy z mutacją tafazyny wykazywały obniżoną aktywność lokomotoryczną, a ich mięśnie pośrednie lotu wykazywały częste nieprawidłowości mitochondrialne, głównie w błonach cristae. Xu i wsp. (2006) stwierdzili, że brak tafazyny o pełnej długości jest odpowiedzialny za niedobór kardiolipiny, który jest integralną częścią mechanizmu choroby i prowadzi do miopatii mitochondrialnej.

Używając interferencji RNA, Acehan i wsp. (2011) wygenerowali myszy pozbawione tafazyny, pierwszy system modelowy dla zespołu Bartha u ssaków. Myszy z niedoborem tafazyny rozwijały się normalnie przez pierwsze 2 miesiące życia, ale w wieku 8 miesięcy ważyły o 17% mniej niż osobniki z grupy kontrolnej. Znokautowanie Tafazyny spowodowało dramatyczny spadek tetralinoleoilu kardiolipiny w mięśniach sercowych i szkieletowych oraz nagromadzenie monolizokardiolipin i gatunków molekularnych kardiolipiny z nietypowymi grupami acylowymi. Mikroskopia elektronowa ujawniła patologiczne zmiany w mitochondriach, miofibrylach i błonach związanych z mitochondrium w mięśniach szkieletowych i sercowych. Nie zaobserwowano ogólnego wpływu na mierzone parametry czynności serca w wieku 2 miesięcy u myszy z niedoborem tafazyny, ale echokardiografia i MRI w wieku 8 miesięcy ujawniły poważne nieprawidłowości serca, w tym poszerzenie lewej komory, zmniejszenie masy lewej komory oraz depresję frakcji skracania i frakcji wyrzutowej.