Hipoksja istnieje, gdy istnieje zmniejszona ilość tlenu w tkankach organizmu. Hipoksemia odnosi się do zmniejszenia PO2 poniżej normalnego zakresu, niezależnie od tego, czy wymiana gazowa w płucach jest zaburzona, CaO2 jest odpowiednie, czy też występuje niedotlenienie tkanek. Istnieje kilka potencjalnych fizjologicznych mechanizmów hipoksemii, ale u chorych na POChP dominującym jest niedopasowanie V/Q, z lub bez hipowentylacji pęcherzykowej, na co wskazuje PaCO2. Hipoksemia spowodowana niedopasowaniem V/Q, tak jak w POChP, jest stosunkowo łatwa do skorygowania, tak że do LTOT potrzebne są tylko stosunkowo niewielkie ilości dodatkowego tlenu (mniej niż 3 L/min u większości chorych). Chociaż hipoksemia normalnie stymuluje wentylację i powoduje duszność, zjawiska te oraz inne objawy i oznaki hipoksji są na tyle zmienne u chorych na POChP, że mają ograniczoną wartość w ocenie pacjenta. Przewlekła hipoksja pęcherzykowa jest głównym czynnikiem prowadzącym do rozwoju cor pulmonale – przerostu prawej komory serca z jawną niewydolnością prawej komory lub bez niej – u pacjentów z POChP. Nadciśnienie płucne niekorzystnie wpływa na przeżycie w POChP, w stopniu, który jest proporcjonalny do stopnia, w jakim średnie spoczynkowe ciśnienie w tętnicy płucnej jest podwyższone. Chociaż nasilenie obturacji przepływu powietrza mierzone FEV1 jest najlepszym korelatem ogólnego rokowania u chorych na POChP, to przewlekła hipoksemia zwiększa śmiertelność i chorobowość w każdym stopniu zaawansowania choroby. Duże badania nad LTOT u chorych na POChP wykazały zależność dawka-odpowiedź między dobową liczbą godzin stosowania tlenu a przeżywalnością. Istnieją powody, aby sądzić, że ciągłe, 24-godzinne stosowanie tlenu w ciągu doby u odpowiednio dobranych pacjentów przyniosłoby korzyści w zakresie przeżywalności nawet większe niż te wykazane w badaniach NOTT i MRC.