Impact of red cell distribution width on future risk of cancer and all-cause mortality among cancer patients - the Tromsø Study | SG Web

Red cell distribution width (RDW) has recently been associated with the risk of cardiovascular disease and all-cause mortality.1,2 Podstawowe mechanizmy pozostają nierozstrzygnięte, ale wysoki poziom RDW może być spowodowany stanem zapalnym lub złym stanem odżywienia.3 Stan zapalny i niedożywienie są znanymi czynnikami ryzyka raka, a przewlekły stan zapalny może prowadzić do raka w kilku narządach.4,5

Dawne badania kontrolne przypadków wykazały związki między RDW a rakiem jelita grubego i złośliwą niedrożnością dróg żółciowych.6,7 Ponadto wykazano, że RDW pozwala przewidzieć raka u pacjentów z niezamierzoną utratą masy ciała i wiąże się ze złym rokowaniem u pacjentów z rakiem płuc i szpiczakiem mnogim.8-10 Ponieważ aktywnej chorobie nowotworowej towarzyszy przedłużająca się odpowiedź zapalna, a procesy zapalne wpływają na RDW,3,5,11 retrospektywny projekt tych wcześniejszych badań uniemożliwia stwierdzenie, czy wysokie RDW jest przyczynowo związane z rozwojem nowotworu. Ponieważ istnieje ograniczona wiedza na temat związku między wysokim RDW a przyszłym rozwojem raka lub aktywnością choroby, przeprowadziliśmy duże prospektywne badanie populacyjne w celu oceny wpływu RDW na przyszłe ryzyko wystąpienia raka, stadium raka i śmiertelność wśród pacjentów z rakiem.

Uczestnicy zostali zrekrutowani z czwartego badania Tromsø Study przeprowadzonego w latach 1994-95. Szczegółowy opis projektu badania i populacji został opublikowany w innym miejscu.12 Regionalna komisja etyki badań medycznych i zdrowotnych zatwierdziła badanie, a wszyscy 25 383 włączeni uczestnicy wyrazili pisemną zgodę na udział w badaniu. Informacje wyjściowe zostały zebrane za pomocą samodzielnie wypełnianych kwestionariuszy, próbek krwi i badania fizykalnego.1 Incydentalna diagnoza raka, stopień i lokalizacja, a także śmiertelność wśród pacjentów z rakiem zostały zarejestrowane od daty rejestracji do końca obserwacji 31 grudnia 2010 roku. Wszystkie rozpoznania nowotworów w populacji norweskiej są rejestrowane w Norweskim Rejestrze Nowotworów, a informacje o nowotworach w kohorcie uzyskano poprzez powiązanie z rejestrem nowotworów za pomocą unikalnego 11-cyfrowego osobistego numeru identyfikacyjnego. W ostatniej ocenie jakości danych, Cancer Registry of Norway miał kompletność 98,8%, z 94% przypadków zweryfikowanych histologicznie.13 Informacje na temat śmiertelności uzyskano poprzez powiązanie z krajowym rejestrem przyczyn zgonów w Statistics Norway.

Analizy statystyczne przeprowadzono za pomocą STATA, wersja 13 (Stata corporation, College Station, TX, USA). W przypadku analiz związku między RDW a rakiem, czas obserwacji osoby był obliczany od daty rejestracji do daty, kiedy rak został po raz pierwszy zdiagnozowany, do daty, kiedy uczestnik zmarł lub przeniósł się z gminy Tromsø, lub do końca okresu badania, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Modele regresji proporcjonalnego zagrożenia Coxa zostały użyte do uzyskania surowych, skorygowanych względem płci i skorygowanych wielozmiennowych współczynników zagrożenia (HR) z 95% przedziałami ufności (CI) dla wystąpienia raka w zależności od poziomu RDW. Najniższy kwartyl RDW został użyty jako kategoria referencyjna w modelach Coxa, a wiek został użyty jako skala czasowa. Model wielozmienny obejmował BMI, palenie, liczbę białych krwinek i hemoglobinę.

Do analizy związku między RDW a śmiertelnością z wszystkich przyczyn wśród pacjentów z rakiem, czas osobowy obliczono od daty rozpoznania raka do daty śmierci, daty migracji lub końca okresu badania. Trzy niższe kwartyle RDW zostały połączone i użyte jako kategoria referencyjna w analizie śmiertelności.

W sumie u 1 191 mężczyzn i 1 114 kobiet zdiagnozowano raka podczas 332 575 osobo-lat obserwacji (mediana 15,7 lat). Średni poziom RDW wynosił 12,8% dla mężczyzn i 12,9% dla kobiet. W naszym szpitalnym laboratorium zakres referencyjny dla RDW wynosi 11,7-14,5%. Wcześniej opublikowaliśmy dane dotyczące charakterystyki wyjściowej w różnych kategoriach RDW.2 Wiek, liczba białych krwinek, odsetek palaczy i osób z niedokrwistością wzrastały wraz z wyższymi kategoriami RDW, podczas gdy stężenie hemoglobiny spadało. Odsetek osób z niedokrwistością, zdefiniowany jako poziom hemoglobiny <12,0 g/dL u kobiet i <13,0 g/dL u mężczyzn, był wyższy u kobiet niż u mężczyzn we wszystkich kategoriach RDW, podczas gdy odsetek palaczy wykazał wyraźniejszy wzrost w kwartylach RDW u mężczyzn niż u kobiet.

Wielozmiennie skorygowane ryzyko zachorowania na raka było o 30% wyższe u mężczyzn z najwyższego w porównaniu z najniższym kwartylem RDW (HR 1,30, 95% CI 1,07-1,59) (Tabela 1), a mężczyźni z RDW powyżej 95. percentyla (RDW ≥14,3%) mieli o 83% wyższe ryzyko zachorowania na raka (HR 1,83, 95% CI 1,43-2,22). Najwyraźniej nie było istotnego związku między RDW a ryzykiem raka u kobiet (HR górny vs dolny kwartyl: 1,09, 95% CI 0,91-1,31) (tab. 1). Jednak stratyfikacja kobiet w zależności od wieku (≥55 lat) wykazała, że kobiety w wieku pomenopauzalnym miały podobne ryzyko zachorowania na raka jak mężczyźni w tej samej grupie wiekowej. Kobiety w wieku powyżej 55 lat w najwyższym kwartylu RDW miały o 22% większe ryzyko zachorowania na raka niż kobiety w trzech niższych kwartylach (HR 1,22, 95% CI 1,02-1,45) (dane niepokazane).

Zauważono związek między wysokim RDW a zwiększonym ryzykiem przerzutów regionalnych i odległych w momencie rozpoznania u mężczyzn i kobiet w wieku pomenopauzalnym (Tabela 2). U mężczyzn wzrost RDW o 1% wiązał się ze zwiększonym o 21% ryzykiem regionalnego rozsiewu nowotworu (HR 1,21, 95% CI 1,11-1,33) i zwiększonym o 19% ryzykiem przerzutów odległych (HR 1,19, 95% CI 1,06-1,33) po dostosowaniu do wielu zmiennych (dane nie pokazane). Szacunki ryzyka były zasadniczo podobne u kobiet.

Średnio pacjenci z rakiem byli obserwowani przez okres do 3,9 lat po wstępnym rozpoznaniu raka (zakres od 1 dnia do 15 lat). Związek między RDW a śmiercią po rozpoznaniu raka przedstawiono w tabeli 3. W tym okresie zmarło 500 (46%) kobiet i 590 (51%) mężczyzn. Mężczyźni chorzy na raka w najwyższym kwartylu RDW mieli o 25% wyższe ryzyko zgonu w czasie obserwacji niż mężczyźni w trzech niższych kwartylach (HR 1,25, 95% CI 1,05-1,49) po dostosowaniu do wielu zmiennych. Związek pomiędzy RDW a śmiertelnością zniknął po dalszej korekcie o zaawansowanie raka w momencie rozpoznania (HR kwartyl 4 vs kwartyle 1-3: 1,09, 95% CI 0,91-1,30). Podobną tendencję zaobserwowano wśród kobiet, choć szacunkowe ryzyko nie było istotne statystycznie (HR kwartyl 4 vs kwartyl 1-3: 1,18, 95% CI 0,97-1,43).

Nasze ustalenia są częściowo poparte wcześniejszymi badaniami nad związkiem między RDW a rakiem.6-9 W badaniu kliniczno-kontrolnym RDW była wyższa u 225 pacjentów z rakiem jelita grubego w porównaniu z 494 kontrolami wolnymi od raka,6 i zgłoszono, że jest to użyteczne narzędzie do różnicowania między łagodnymi i złośliwymi przyczynami niedrożności dróg żółciowych.7 Ponieważ ukryty rak może wpływać na RDW poprzez zapalenie o niskim stopniu złośliwości, wykluczyliśmy 131 uczestników, u których zdiagnozowano raka w ciągu jednego roku po dacie włączenia, w wyniku czego średni czas od włączenia do diagnozy wynosił 9 lat. Ponadto przeprowadzono analizę wrażliwości poprzez wydłużenie przedziału wykluczenia z jednego do dwóch lat od włączenia do badania do diagnozy raka (wyłączając dodatkowych 127 uczestników) bez wpływu na szacunki ryzyka dla raka według RDW. Ponadto, dodanie czasu od linii podstawowej do rozpoznania raka jako dodatkowej zmiennej korygującej nie zmieniło wyników. Tak więc, nasze wyniki pokazują wyraźną sekwencję czasową między ekspozycją (RDW) a wynikiem (rak incydentalny).

Podczas gdy nie było związku między RDW a rakiem wśród kobiet młodszych niż 55 lat, kobiety starsze niż 55 lat miały podobne ryzyko do mężczyzn. Częstość występowania niedokrwistości z niedoboru żelaza jest większa u kobiet przed menopauzą niż po menopauzie,14 a RDW jest silnie związana z niedokrwistością z niedoboru żelaza.15 W ramach najwyższego kwartyla RDW w naszej kohorcie 22% kobiet młodszych niż 55 lat miało niedokrwistość, podczas gdy odpowiedni odsetek wynosił 7% u starszych kobiet. Ponadto stratyfikacja kohorty w zależności od statusu niedokrwistości i dostosowanie do stężenia hemoglobiny nie wpłynęło na szacunki ryzyka dla raka według RDW (dane nie pokazane). Nasze wyniki wskazują, że niedokrwistość, a w szczególności niedobór żelaza, prawdopodobnie nie leży u podstaw związku między wysokim RDW a ryzykiem raka. Sugerujemy, że mechanizmy inne niż niedokrwistość i niedobór żelaza bez niedokrwistości, takie jak pogorszone warunki zdrowotne z następczym niskostopniowym zapaleniem, mogą łączyć wysokie RDW z ryzykiem raka. Alternatywnie, endogenne hormony płciowe mogą chronić kobiety przed menopauzą od ryzyka raka wśród tych z wysokim RDW.

RDW był związany z zaawansowanym stadium raka i pogorszonym rokowaniem wśród pacjentów z rakiem w naszym badaniu. Odpowiednio, podwyższone RDW było związane z bardziej zaawansowanymi nowotworami i gorszym rokowaniem w badaniu 146 pacjentów ze szpiczakiem mnogim,10 i stwierdzono korelację między podwyższonym RDW, stadium nowotworu i rokowaniem wśród pacjentów z rakiem płuc.9 W niniejszym badaniu pozorny związek między RDW a śmiertelnością u pacjentów z rakiem był znacznie osłabiony po dostosowaniu do regionalnych i odległych przerzutów w momencie rozpoznania raka. Wyniki te sugerują, że korelacja między wysokim RDW a śmiertelnością związaną z rakiem może być wyjaśniona przez związek między wysokim RDW a bardziej zaawansowanymi stadiami raka w momencie rozpoznania.

Znaleźliśmy zależną od dawki zależność między RDW a przyszłym ryzykiem raka u mężczyzn i u kobiet w wieku pomenopauzalnym. Widoczny związek między RDW a śmiertelnością zniknął po dostosowaniu do stadium raka, co sugeruje, że związek ten jest wyjaśniony przez zdolność RDW do przewidywania zaawansowanych nowotworów. Dalsze badania są uzasadnione, aby potwierdzić nasze oryginalne odkrycia i zbadać mechanizm lub mechanizmy leżące u ich podstaw.

.