Receptor CB1 jest kodowany przez gen CNR1, zlokalizowany na ludzkim chromosomie 6. Dla tego genu opisano dwa warianty transkryptu kodujące różne izoformy. Ortologi CNR1 zostały zidentyfikowane u większości ssaków.
Receptor CB1 ulega ekspresji przedsynaptycznie w interneuronach zarówno glutaminergicznych, jak i GABAergicznych i w efekcie działa jako neuromodulator hamujący uwalnianie glutaminianu i GABA. Wielokrotne podawanie agonistów receptora może powodować internalizację receptora i (lub) zmniejszenie sygnalizacji białek receptora.
Odwrotny agonista MK-9470 umożliwia uzyskanie obrazów in vivo rozmieszczenia receptorów CB1 w ludzkim mózgu za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej.
BrainEdit
Receptory CB1 ulegają najgęstszej ekspresji w ośrodkowym układzie nerwowym i są w dużej mierze odpowiedzialne za pośredniczenie w efektach wiązania kannabinoidów w mózgu. Endokannabinoidy uwalniane przez zdepolaryzowany neuron wiążą się z receptorami CB1 na przedsynaptycznych neuronach glutamatergicznych i GABAergicznych, powodując odpowiednie zmniejszenie uwalniania glutaminianu lub GABA. Ograniczenie uwalniania glutaminianu powoduje zmniejszenie pobudzenia, podczas gdy ograniczenie uwalniania GABA tłumi hamowanie, co jest powszechną formą krótkotrwałej plastyczności, w której depolaryzacja pojedynczego neuronu wywołuje zmniejszenie hamowania pośredniczonego przez GABA, w efekcie pobudzając komórkę postsynaptyczną.
Różne poziomy ekspresji CB1 można wykryć w opuszce węchowej, regionach korowych (neocortex, kora piriform, hipokamp i amygdala), kilku częściach zwojów podstawy, jądrach wzgórza i podwzgórza oraz innych regionach podkorowych (np, region przegrody), kora móżdżku i jądra pnia mózgu (np. szara okołokomorowa).
Formacja hipokampaEdit
Transkrypty mRNA CB1 są obfite w interneuronach GABAergicznych hipokampa, pośrednio odzwierciedlając ekspresję tych receptorów i wyjaśniając ustalony wpływ kannabinoidów na pamięć. Receptory te są gęsto zlokalizowane w komórkach piramidowych cornu ammonis, które są znane z uwalniania glutaminianu. Kannabinoidy tłumią indukcję LTP i LTD w hipokampie poprzez hamowanie tych neuronów glutamatergicznych. Poprzez zmniejszenie stężenia uwalnianego glutaminianu poniżej progu koniecznego do depolaryzacji postsynaptycznego receptora NMDA, receptora, o którym wiadomo, że jest bezpośrednio związany z indukcją LTP i LTD, kannabinoidy są kluczowym czynnikiem w selektywności pamięci.Receptory te są silnie wyrażone przez interneurony GABAergiczne, jak również główne neurony glutamatergiczne. Jednak większa ich gęstość znajduje się w komórkach GABAergicznych. Oznacza to, że chociaż siła/częstotliwość synaptyczna, a tym samym potencjał do wywoływania LTP, jest obniżona, aktywność netto hipokampa jest zwiększona. Ponadto, receptory CB1 w hipokampie pośrednio hamują uwalnianie acetylocholiny. Służy to jako oś modulacyjna przeciwstawiająca się GABA, zmniejszając uwalnianie neuroprzekaźników. Kannabinoidy prawdopodobnie odgrywają również ważną rolę w rozwoju pamięci poprzez ich neonatalną promocję tworzenia mieliny, a tym samym indywidualnej segregacji aksonów.
Zwoje podstawyEdit
Receptory CB1 ulegają ekspresji w całych zwojach podstawy i mają dobrze ugruntowany wpływ na ruch u gryzoni. Podobnie jak w hipokampie, receptory te hamują uwalnianie glutaminianu lub przekaźnika GABA, powodując zmniejszenie pobudzenia lub zmniejszenie hamowania w zależności od komórki, w której ulegają ekspresji. Ze względu na zmienną ekspresję zarówno pobudzających glutaminianu, jak i hamujących interneuronów GABA w bezpośrednich i pośrednich pętlach ruchowych zwojów podstawy, wiadomo, że syntetyczne kannabinoidy wpływają na ten układ w sposób trójfazowy, zależny od dawki. Obniżenie aktywności lokomotorycznej obserwuje się zarówno przy wyższych, jak i niższych stężeniach stosowanych kannabinoidów, natomiast wzmocnienie ruchu może wystąpić przy umiarkowanych dawkach. Te zależne od dawki efekty były jednak badane głównie u gryzoni, a fizjologiczne podstawy tego trójfazowego wzorca wymagają przyszłych badań u ludzi. Efekty mogą się różnić w zależności od miejsca aplikacji kannabinoidów, danych wejściowych z wyższych ośrodków korowych oraz tego, czy aplikacja leku jest jednostronna czy dwustronna.
Móżdżek i neocortexEdit
Rola receptora CB1 w regulacji ruchów motorycznych jest skomplikowana przez dodatkową ekspresję tego receptora w móżdżku i neocortex, dwóch regionach związanych z koordynacją i inicjacją ruchu. Badania sugerują, że anandamid jest syntetyzowany przez komórki Purkinjego i działa na receptory presynaptyczne, hamując uwalnianie glutaminianu z komórek ziarnistych lub GABA z zakończeń komórek koszyczkowych. W neocortex receptory te skoncentrowane są na lokalnych interneuronach w warstwach II-III i V-VI mózgu. W porównaniu do mózgów szczurów, ludzie wykazują większą ekspresję receptorów CB1 w korze mózgowej i amygdali, a mniejszą w móżdżku, co może pomóc wyjaśnić, dlaczego funkcje motoryczne wydają się być bardziej upośledzone u szczurów niż u ludzi po zastosowaniu kannabinoidów.
SpineEdit
Wiele z udokumentowanych efektów przeciwbólowych kannabinoidów opiera się na interakcji tych związków z receptorami CB1 na interneuronach rdzenia kręgowego w powierzchownych poziomach rogu grzbietowego, znanych ze swojej roli w przetwarzaniu nocyceptywnym. W szczególności CB1 jest silnie wyrażony w warstwach 1 i 2 rogu grzbietowego rdzenia kręgowego oraz w laminie 10 przy kanale centralnym. Zwoje korzeni grzbietowych również wykazują ekspresję tych receptorów, które są ukierunkowane na różne terminale obwodowe zaangażowane w nocycepcję. Sygnały z tego szlaku są również przekazywane do istoty szarej okołokomorowej (periaqueductal gray – PAG) w śródmózgowiu. Uważa się, że endogenne kannabinoidy wykazują działanie przeciwbólowe na te receptory poprzez ograniczenie zarówno GABA, jak i glutaminianu komórek PAG, które odnoszą się do przetwarzania danych nocyceptywnych, co jest hipotezą zgodną z odkryciem, że uwalnianie anandamidu w PAG jest zwiększone w odpowiedzi na bodźce wyzwalające ból.
OtherEdit
CB1 ulega ekspresji na kilku typach komórek w przysadce mózgowej, tarczycy i prawdopodobnie w nadnerczach. CB1 ulega również ekspresji w kilku komórkach związanych z metabolizmem, takich jak komórki tłuszczowe, komórki mięśniowe, komórki wątroby (a także w komórkach śródbłonka, komórkach Kupffera i komórkach gwiaździstych wątroby) oraz w przewodzie pokarmowym. Ulega również ekspresji w płucach i nerkach.
CB1 jest obecna w komórkach Leydiga i ludzkich plemnikach. U kobiet, jest on obecny w jajnikach, jajowody myometrium, decidua i łożyska. Został on również zaangażowany w prawidłowy rozwój zarodka.
CB1 jest również wyrażone w siatkówce. W siatkówce, są one wyrażone w fotoreceptorów, splotu wewnętrznego, splotu zewnętrznego, komórek dwubiegunowych, komórek zwojowych i komórek nabłonka pigmentu siatkówki. W układzie wzrokowym agonista kannabinoidów wywołuje zależną od dawki modulację kanałów wapniowych, chlorkowych i potasowych. Zmienia to transmisję pionową pomiędzy komórkami fotoreceptorowymi, dwubiegunowymi i zwojowymi. Zmiana transmisji pionowej z kolei wpływa na sposób postrzegania widzenia.
.