ARTICLES
Retrocollis, anterocollis or head tremor may predict the spreading of dystonic movements in primary cervical dystonia
Retrocolis, anterocolis ou tremor cefálico podem predizer a progressão dos movimentos distônicos em pacientes com distonia cervical primária
Clecio Godeiro-Junior; Andre Carvalho Felício; Patrícia Maria de Carvalho Aguiar; Vanderci Borges, Sonia Maria Azevedo Silva; Henrique Ballalai Ferraz
Movement Disorders Unit, Department of Neurology and Neurosurgery, Federal University of São Paulo, São Paulo SP, Brazil
ABSTRACT
BACKGROUND AND PURPOSE: W niewielu badaniach podjęto próbę opracowania klinicznych predyktorów dystonii szyjnej (CD) ukierunkowanych na progresję ruchów dystonicznych.
METODYKA: Oceniono retrospektywnie 73 pacjentów z pierwotną CD, u których zastosowano leczenie toksyną botulinową typu-A (BTX-A). Pacjentów podzielono na dwie grupy w zależności od stopnia rozprzestrzeniania się dystonii w trakcie obserwacji: CD rozprzestrzeniająca się i CD nierozprzestrzeniająca się. Przeprowadzono model binarnej regresji logistycznej, w którym zmienną zależną była rozprzestrzeniająca się dystonia szyjna, w celu znalezienia czynników zwiększających ryzyko jej wystąpienia.
Słowa kluczowe: dystonia szyjna, progresja, retrocollis, anterocollis, drżenie głowy.
RESUMO
INTRODUÇÃO: Niewiele badań ocenia kliniczne predyktory progresji ruchów dystonicznych poza obszar szyjny u pacjentów z pierwotną dystonią szyjną (CD).
METODY: Ocenie retrospektywnej poddano 73 pacjentów z pierwotną postacią CD, u których zastosowano leczenie toksyną botulinową typu A (BTX-A). Pacjenci ci zostali podzieleni na dwie grupy w zależności od tego, czy choroba CD rozwinęła się w innych obszarach ciała, czy też nie. Zastosowano model binarnej regresji logistycznej z progresją dystonii jako zmienną zależną w celu zidentyfikowania współzmiennych zwiększających ryzyko progresji.
Słowa kluczowe: dystonia szyjna, progresja, retrocolis, anterocolis, drżenie głowowe.
Badania kliniczne dystonii wykazały zależność między wiekiem wystąpienia objawów, regionem ciała dotkniętym chorobą w momencie jej wystąpienia a progresją choroby1,2. Historia naturalna dystonii szyjnej (CD) nie jest jasna. U większości pacjentów pogarsza się w ciągu pierwszych pięciu lat, staje się statyczna przez następne 5 lat, a następnie wykazuje tendencję do niewielkiej poprawy3. Dlatego też ważnym problemem jest rozprzestrzenianie się CD na inne części ciała. Wcześniejsze badania, w których oceniano charakterystykę kliniczną i demograficzną pacjentów z ChLC, nie były w stanie wykazać przewidywalnych zmiennych ryzyka progresji ChLC4-8.
Skala Tsui jest najszerzej stosowanym narzędziem opracowanym w celu obserwacji pacjentów z ChLC poddawanych leczeniu toksyną botulinową typu A (BTX-A). Parametry oceniane za pomocą tej skali to amplituda i czas trwania utrzymujących się ruchów, uniesienie ramion, ból i drżenie głowy. Punktacja waha się od 0 do 259 punktów. Niestety, instrument ten nie może być użyty do przewidywania historii naturalnej CD.
Celem naszego badania było znalezienie klinicznych i epidemiologicznych predyktorów rozprzestrzeniania się CD na inne części ciała.
METODY
Przeanalizowaliśmy retrospektywnie 184 karty pacjentów z CD, którzy byli leczeni BTX-A na Oddziale Zaburzeń Ruchowych w naszej instytucji w latach 1990-2007.
Definiowaliśmy CD jako pierwotną, gdy nie było dowodów w wywiadzie, badaniu klinicznym i neurologicznym lub badaniach laboratoryjnych na jakąkolwiek możliwą do zidentyfikowania przyczynę dystonii; oraz wtórną, gdy przyczyna dystonii była możliwa do zidentyfikowania, taka jak niedotlenienie, centralny (mózg i rdzeń kręgowy) lub obwodowy uraz, neuropatia obwodowa, infekcja, zaburzenia metaboliczne, wcześniejsze stosowanie leków neuroleptycznych lub gdy była związana z inną chorobą neurodegeneracyjną, taką jak atypowy parkinsonizm lub choroba Huntingtona.
Zidentyfikowaliśmy 73 pacjentów z pierwotną CD i przejrzeliśmy ich kartę medyczną pod kątem różnych cech demograficznych i klinicznych. Sklasyfikowaliśmy pacjentów według płci, wieku wystąpienia, historii rodzinnej CD i wyniku w skali Tsui przy pierwszej ocenie medycznej. Dokonano przeglądu szczegółów dotyczących ruchów dystonicznych przy pierwszej ocenie medycznej: kręcz szyi, kręgi szyjne, kręgi szyjne przednie, kręgi szyjne tylne, kręgi szyjne boczne, drżenie głowy i ból. Rozważaliśmy tylko dystoniczne drżenie głowy z pozytywnym gestem antagonistycznym i nie nakładające się zasadnicze drżenie głowy.
Pacjenci zostali podzieleni zgodnie z rozprzestrzenianiem się dystonii podczas obserwacji na dwie grupy: rozprzestrzeniające się i nierozprzestrzeniające się CD. Uważaliśmy, że CD rozprzestrzenia się, gdy ruchy dystoniczne rozciągały się na inne okolice ciała poza szyją. Schemat progresji obejmował następujące podtypy dystonii: skurcz barków, zespół Meige’a, dystonię kończyn dolnych lub górnych, hemidystonię, dystonię wieloogniskową lub uogólnioną.
Analizę statystyczną dla zmiennych ciągłych i porównania między podgrupami przeprowadzono za pomocą testu t-Studenta (lub testu Manna-Whitneya, dla danych nieparametrycznych); dla zmiennych kategorycznych porównania między grupami przeprowadzono za pomocą testu Chi-kwadrat. Za wartość istotną p przyjęto <0,05. Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu oprogramowania Prism 3.0. Dane parametryczne przedstawiono jako średnią ± odchylenie standardowe (SD), a dane nieparametryczne jako medianę ± percentyl (25. i 75. percentyl).
Wykonaliśmy również model binarnej regresji logistycznej, używając rozprzestrzeniania się dystonii szyjnej jako zmiennej zależnej, a następujące zmienne były kandydatami na kowarianty: wywiad rodzinny, wiek początku <28 lat, czas choroby >18,5 miesiąca, wynik Tsui >7,5, drżenie głowy, ból, rotacja, laterocollis, retrocollis i anterocollis. Czas choroby został zdefiniowany jako okres pomiędzy pierwszą prezentacją kliniczną a pierwszą oceną kliniczną w naszym oddziale. Wybraliśmy wiek zachorowania <28 lat jako zmienną kandydującą, ponieważ definiuje ona dystonię o wczesnym początku, a pacjenci w tej kategorii stanowią większe ryzyko rozprzestrzeniania się choroby9,10. Zmienne ciągłe (czas trwania choroby i punktacja Tsui) przekształciliśmy na kategoryczne (czas trwania choroby >18,5 miesiąca i punktacja Tsui >7,5), stosując do własnych danych metodę krzywej ROC (receiver operating characteristic): wartość o największej swoistości i czułości dla każdej zmiennej wykorzystaliśmy jako punkt odcięcia w procesie kategoryzacji. Do selekcji zmiennych kowariantnych zastosowano iloraz szans z wartością istotności p<0,2. Zmienne zidentyfikowane jako kowarianty (p<0,2) zostały włączone do modelu binarnej regresji logistycznej. Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SPSS 13.0 for Windows.
Protokół został przedłożony i zatwierdzony przez Komisję Etyczną naszej instytucji.
WYNIKI
W 25 pacjentach (34,3%) dystonia rozprzestrzeniła się z okolicy szyjnej na inne okolice ciała. Czas wystąpienia rozsiewu choroby przedstawiał medianę 24 (12-38, percentyle 25. i 75.) miesięcy. Dane kliniczne i demograficzne obu grup przedstawiono w tabeli 1.
W grupie rozsianej większość pacjentów prezentowała rotację związaną z anterocollis, retrocollis lub laterocollis. W grupie nierozpowszechniającej się – rotację lub rotację związaną z laterocollis. Fenomenologię CD w obu grupach przedstawiono w tabeli 2.
Sposób rozprzestrzeniania się dystonii był następujący: blepharospasm u 8 (32%); uogólniony u 7 (28%); oromandibularny u 4 (16%); kończyn górnych u 2 (8%); zespół Meige’a u 1 (4%); hemidystonia u 1 (4%); tułowia u 1 (4%); wieloogniskowy u 1 (4%). Nie obserwowano izolowanego rozsiewu do kończyny dolnej. Fig 1 shows the pattern of spreading found.
In our model of logistic regression, the variable elected as covariates: time of disease >18.5 months, score Tsui >7.5 at first clinical evaluation, rotation, retrocollis, anterocollis and head tremor (Table 3). Zmienne te zostały włączone jako zmienne do modelu binarnej regresji logistycznej, w którym rozprzestrzenianie się choroby było zmienną zależną. Tabela 4 pokazuje zmienne zidentyfikowane jako predyktory rozprzestrzeniania się i ich odpowiedni współczynnik ryzyka i przedziały ufności.
DISCUSSION
Wśród 73 pacjentów z pierwotną CD, 34,3% (n=25) miało progresję poza region szyi, a nasz model regresji logistycznej zidentyfikował predyktory rozprzestrzeniania się: czas choroby >18,5 miesiąca, retrocollis, anterocollis i drżenie głowy.
W poprzednich doniesieniach cechy kliniczne CD, takie jak drżenie głowy, ból i kierunek ruchu (rotacja, laterocollis, anterocollis i / lub retrocollis) zostały zasugerowane jako predyktory remisji, ale nie progresji4,5. W niektórych doniesieniach pacjenci bez drżenia głowy, bez bólu i z prostą postacią CD mieli większe szanse na remisję5,11. Nasze dane sugerują, że w naszej grupie pacjentów, obecność anterokollis (iloraz ryzyka=1,8), retrocollis (iloraz ryzyka=1,9) lub drżenia głowy (iloraz ryzyka=1,6) zapowiada większą szansę na rozprzestrzenienie się choroby. Co ciekawe, nie ma istotnej różnicy w odsetku pacjentów z tymi cechami pomiędzy grupami z rozsiewem i bez rozsiewu w pierwszej ocenie medycznej (Tabela 1). Wynik Tsui jest nawet wyższy w grupie rozprzestrzeniającej się, co sugeruje, że ci pacjenci prezentowali ciężką chorobę podczas pierwszej oceny medycznej. Stwierdziliśmy jednak, że wyższy wynik Tsui w pierwszej ocenie medycznej (wynik Tsui >7,5) nie jest predyktorem progresji, chociaż ma dobry związek z wynikiem rozsiewu (iloraz szans=3,81, p= 0,02). Obliczyliśmy nasz model dla różnych podzbiorów zmiennych kandydujących, ale tylko te przedstawione w Tabeli 4 były istotne. Nie spodziewaliśmy się, że wynik Tsui >7,5 nie jest dobrym czynnikiem prognostycznym. Jednakże Tsui score zależy od różnych zmiennych (rotacja, anterocollis, retrocollis, laterocollis, czas trwania utrzymujących się ruchów, uniesienie ramion i drżenie głowy) i nie został zaprojektowany jako wynik prognostyczny, ale jako wynik kontrolny dla leczenia BTX-A9. Uważamy, że wynik Tsui został uznany za zmienną kandydującą, ale nie stał się wiarygodnym czynnikiem prognostycznym, ponieważ wpływa na niego czas choroby i inne zmienne uwzględnione w naszym modelu, takie jak anterocollis, retrocollis i drżenie głowy.
Wiadomo, że u pacjentów z dystonią o wczesnym początku (wiek<28 lat) objawy mają tendencję do rozprzestrzeniania się w większym stopniu niż u tych z dystonią o późnym początku1,10. Nasi pacjenci prezentowali CD o późnym początku, a porównując wiek zachorowania między grupami, zaobserwowaliśmy, że pacjenci z grupy rozsiewu byli starsi niż pacjenci z grupy nierozsiewu (45,7 ± 3,6 roku vs. 37,1 ± 1,9 roku, p=0,02). W naszym modelu regresji logistycznej rozważaliśmy onset-age <28 lat jako zmienną kandydującą, ale miała ona słaby związek z progresją w naszej grupie pacjentów (likelihood ratio=0,09, p=0,7).
Zaobserwowaliśmy również, że pacjenci z czasem trwania choroby >18,5 miesiąca mają większe ryzyko rozsiewu (risk ratio=2,4). W naszej grupie pacjentów, u których doszło do rozsiewu choroby, zdarzenie to wystąpiło w ciągu 24 (12 -38, 25 i 75 percentyl) miesięcy. Nasze dane są zgodne z wcześniejszym doniesieniem3, w którym stwierdzono, że stan większości pacjentów z CD pogarsza się w ciągu pierwszych pięciu lat. Spontaniczna remisja CD jest również opisywana4,11, ale nie obserwowaliśmy jej u żadnego z naszych pacjentów. Musimy jednak zaznaczyć, że nasi pacjenci w grupie bez rozsiewu są młodsi i prezentują podobny okres obserwacji, w porównaniu z grupą z rozsiewem. Nie wiemy, czy ci pacjenci, w dłuższej obserwacji, również będą się rozprzestrzeniać, skoro prezentują predyktory grupy rozprzestrzeniającej się: czas trwania choroby >18 miesięcy, anterocollis, retrocollis i drżenie głowy.
Wzór rozprzestrzeniania się CD w naszej grupie pacjentów był godny uwagi i nieco odmienny od poprzednich doniesień, które wykazały predylekcję do rozprzestrzeniania się do segmentu czaszkowego lub do kończyny górnej6,7,12. Rzeczywiście, u większości pacjentów rozsiew nastąpił w obrębie twarzoczaszki, ale stwierdziliśmy dużą częstość występowania rozsiewu uogólnionego (28% pacjentów). Niestety, nie badaliśmy ich pod kątem mutacji DYT1; wiadomo, że pacjenci z CD, którzy są nosicielami mutacji DYT1, są bardziej podatni na rozsiew do dystonii uogólnionej1,13.
Nasze badanie miało pewne ograniczenia, zwłaszcza ze względu na jego retrospektywny charakter. Chociaż dane opierały się na informacjach uzyskanych z kart medycznych z udziałem różnych lekarzy przez cały okres badania, ostateczne rozpoznanie i wynik w skali Tsui były zawsze stawiane równolegle przynajmniej przez jednego z autorów (HBF, VB, SMAS, PMCA), a do celów diagnostycznych i obserwacji stosowano ten sam standardowy protokół. Informacją, której nie udało się przeanalizować, był wpływ leczenia BTX-A na obraz rozsiewu. Wszyscy pacjenci otrzymali BTX-A (albo Botox® albo Dysport®), ale w różnych dawkach i liczbie iniekcji.
W podsumowaniu, nasze retrospektywne badanie wykazało, że czas trwania choroby >18,5 miesiąca, retrocollis, anterocollis i drżenie głowy są dobrymi klinicznymi korelatami do przewidywania rozprzestrzeniania się ruchu do innych regionów ciała u pacjentów z CD. Uważamy, że dalsze badania prospektywne z długą obserwacją powinny dotyczyć czasu rozprzestrzeniania się CD poza okolicę szyi oraz wpływu BTX-A na rozprzestrzenianie się.
1.Bressman SB, Leon D, Raymond D, et al. Clinical-genetic spectrum of primary dystonia. Adv Neurol 1998;78:79-91.
2.de Carvalho Aguiar PM, Ozelius LJ. Classification and genetics of dystonia. Lancet Neurol 2002;1:316-325.
3.Meares R. Natural history of spasmodic torticollis and effect of surgery. Lancet 1971;2:149-150.
4.Lowenstein DH, Aminoff MJ. The clinical course of spasmodic torticollis. Neurology 1988;38:530-532.
5.Jahanshahi M, Marion MH, Marsden CD. Natural history of adult-onset idiopathic torticollis. Arch Neurol 1990;47:548-552.
6.Weiss EM, Hershey T, Karimi M, et al. Relative risk of spread of symptoms among the focal onset primary dystonia. Mov Disord 2006;21:1175-1181.
7.Svetel M, Pekmezovic T, Jovic J, et al. Spread of primary dystonia in relation to initially affected region. J Neurol 2007;254: 879-883.
8.Camargo CH, Teive HA, Becker N, Baran MH, Scola RH, Werneck LC. Cervical dystonia: clinical and therapeutic features in 85 patients. Arq Neuropsiquiatr 2008;66:15-21.
9.Tsui JK, Eisen A, Stoessl AJ, et al. Double-blind study of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Lancet 1986;2:245-247.
10.Koukouni V, Martino D, Arabia G, Quinn NP, Bhatia KP. The entity of young onset primary cervical dystonia. Mov Disord 2007;22:843-847.
11.Friedman A, Fahn S. Spontaneous remissions in spasmodic torticollis. Neurology 1986;36:398-400.
12.Andrade LAF, Ferraz HB. Idiopathic dystonia: clinical profile of 76 Brazilian patients. Arq Neuropsiquiatr 1992;50:426-432.
13.Chan J, Brin MF, Fahn S. Idiopathic cervical dystonia: clinical characteristics. Mov Disord 1991;6:119-126.