Abstract
Makrofagi odgrywają ważną rolę w obronie gospodarza, oprócz potężnej zdolności do fagocytowania patogenów lub obcych substancji. Spełniają wiele ról w regulacji immunologicznej, gojeniu ran i zachowaniu homeostazy tkanek. Makrofagi charakteryzuj± się duż± heterogenno¶ci±, mog± się polaryzować na co najmniej dwa główne typy: makrofagi typu M1 (aktywacja klasyczna), które normalnie wywodz± się z monocytów oraz makrofagi typu M2 (aktywacja alternatywna), które w większo¶ci s± makrofagami rezyduj±cymi w tkankach. Na podstawie procesu gojenia się ran w skórze, wcześniejsze badania udokumentowały, jak te różne podtypy makrofagów uczestniczą w naprawie i przebudowie tkanek, podczas gdy mechanizm działania makrofagów w gojeniu zespoleń jelitowych nie został jeszcze ustalony. Niniejszy przegląd podsumowuje obecnie dostępne dowody dotyczące różnych ról spolaryzowanych makrofagów w fizjologicznym przebiegu gojenia zespoleń oraz ich patologicznych ról w nieszczelności zespolenia, najgroźniejszym powikłaniu po operacjach przewodu pokarmowego.
1. Wprowadzenie
Makrofagi są mieloidalnymi komórkami immunologicznymi, które odgrywają centralną rolę w zapaleniu i obronie gospodarza. Komórki te charakteryzują się potężną zdolnością fagocytozy i są przypisywane do ochrony gospodarza przed zakażeniem w procesie tzw. odporności wrodzonej. W ostatnich latach, wraz z nagromadzeniem dowodów, makrofagi wyłoniły się jako jedne z najbardziej wszechstronnych komórek. Ich role zmieniły się z efektorowych komórek odpornościowych, które prowadzą obronę gospodarza jako „śmieciarze” do dominujących „reżyserów” i „wykonawców” regulujących odpowiedź zapalną, utrzymujących homeostazę tkanek, uczestniczących w gojeniu ran i przebudowie tkanek .
Makrofagi są aktywnie zaangażowane w proces gojenia ran, podczas gdy ich rola w specjalnej ranie chirurgicznej, znanej również jako rana zespolenia, nie została jeszcze w pełni ustalona. Zespolenie jest budowane po usunięciu guza przewodu pokarmowego lub resekcji jelita przez chirurgów w celu odtworzenia kontynuacji przewodu pokarmowego. Nieprawidłowe gojenie się zespolenia może prowadzić do powstania przecieku zespolenia (AL), definiowanego jako wyciek zawartości światła z chirurgicznego połączenia jelit. Jest to najgroźniejsze powikłanie po operacjach jelita grubego, ponieważ odpowiada nawet za 40% śmiertelność pooperacyjną, przedłużoną hospitalizację oraz wzrost kosztów opieki zdrowotnej w związku z leczeniem sepsy i koniecznością reoperacji .
Z makroskopowego punktu widzenia przyczyną AL są głównie zaburzenia komunikacji, infekcje i gojenia. Jednak szczegółowy mechanizm na poziomie komórkowym nie został jeszcze ustalony z powodu ograniczonych dowodów. W tym przeglądzie, opierając się na heterogennych populacjach makrofagów i ich przeciwstawnych tendencjach do polaryzacji, staramy się omówić role różnych typów makrofagów w niezakłóconym gojeniu się zespolenia oraz ich role patologiczne w nieszczelności zespolenia.
1.1. Podtypy makrofagów
Przez długi czas uważano, że makrofagi lub jednojądrzaste fagocyty pochodzą z hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCs). Dominujący dogmat głosił, że wszystkie makrofagi wywodzą się z monocytów i są przez nie również uzupełniane. Jednakże, komórki rodziny makrofagów (komórki układu fagocytów jednojądrzastych) wykazują niezwykłą heterogenność, zarówno pod względem morfologii, jak i funkcji biologicznych. Te ostatnie dane podważyły długo utrzymywaną koncepcję „HSC-monocyt-makrofag”. Dowody wykazały, że tkankowo-rezydentne makrofagi, takie jak komórki Kupffera w wątrobie, naskórkowe komórki Langerhansa w skórze i mikroglej w mózgu, pochodzą z woreczka żółtkowego i mogą utrzymywać się u dorosłych myszy niezależnie od HSC. Te rezydujące w tkankach makrofagi mogą się odnawiać in situ, chociaż w pewnych sytuacjach mogą być również uzupełniane przez monocyty krwi. W przeciwieństwie do makrofagów pochodzących z monocytów, które uczestniczą w procesie antybakteryjnym podczas ostrej odpowiedzi zapalnej, makrofagi rezydujące w tkankach wyrażają różne właściwości funkcjonalne i odgrywają główną rolę w utrzymaniu architektury tkanek, funkcji i homeostazy, a ich rola w gojeniu zespoleń jest omówiona poniżej.
Różnorodność i plastyczność zostały uznane za cechy charakterystyczne makrofagów, które przyczyniają się do ich znacznej heterogeniczności. Ogólnie rzecz biorąc, polaryzacja makrofagów może być podzielona na dwie główne skrajności, to jest klasyczną aktywację, która skutkuje makrofagami typu M1 (M1) i alternatywną aktywację, która skutkuje makrofagami typu M2 (M2). Te dwa typy makrofagów realizują różne fenotypy funkcjonalne w odpowiedzi na sygnały z mikrośrodowiska, takie jak produkty drobnoustrojów, uszkodzone komórki i cytokiny z aktywowanych limfocytów. W szczególności, ligandy receptorów Toll-podobnych (TLRs) i interferon-γ (IFN-γ) mogą indukować polaryzację makrofagów do makrofagów typu M1; przeciwnie, interleukina-4 (IL-4) i interleukina-13 (IL-13) indukują polaryzację makrofagów do makrofagów typu M2. Jednak takie wyjaśnienie może nie w pełni ilustrować wszystkie różne scenariusze aktywacji. Murray i wsp. zaproponowali, aby pomiędzy M1 i M2 istniały jeszcze inne podtypy, w tym podgrupa M2a indukowana przez IL-4 i IL-13, podgrupa M2b aktywowana przez kompleksy immunologiczne (TLRs) oraz podgrupa M2c dezaktywowana przez glikokortykoidy, transformujący czynnik wzrostu (TGF) lub interleukinę-10 (IL-10). Ponadto donosi się, że może istnieć dodatkowy podtyp M2 (M2d), który jest wywoływany przez agonistów TLR i adenozynę. Wydaje się, że polaryzacja makrofagów powinna być postrzegana jako ciągłe spektrum, na którego przeciwległych krańcach znajdują się dwa typy makrofagów (M1 i M2). Inna klasyfikacja polaryzacji zaproponowana przez Mossera i Edwardsa sugeruje, że makrofagi są aktywowane w celu utworzenia trzech populacji odpowiedzialnych odpowiednio za obronę gospodarza, gojenie ran i regulację immunologiczną. Autorzy ci dokonali klasyfikacji makrofagów na podstawie ich podstawowych funkcji, a nie bodźców. Zgodnie z wcześniej omawianą koncepcją paradygmatu „M1-M2”, większość makrofagów pochodzących z monocytów jest klasycznie aktywowana i wyraża fenotyp M1, który wywiera obronę gospodarza; odwrotnie, makrofagi rezydujące w tkankach są głównie aktywowane w alternatywnej ścieżce, która wyraża M2-podobną charakterystykę i zachowuje homeostazę tkanek i rozwiązanie zapalenia .
1.2. The Role of Polarized Macrophages in Physiological Anastomotic Healing
Ściana przewodu pokarmowego zawiera cztery warstwy (tj. błonę śluzową, błonę podśluzową, mięśniówkę właściwą i błonę surowiczą). W klasycznym zespoleniu odwróconego jelita koniec do końca, przyłożenie błony surowiczej eliminuje przerwę między dwoma końcami przewodu pokarmowego, zapewniając barierę izolującą sterylną jamę brzuszną od zawartości światła i bakterii; co więcej, warstwa ta jest ważna w dostarczaniu matrycy dla fibroblastów. Błona podśluzowa składa się z naczyń krwionośnych, limfatycznych i włókien nerwowych; warstwa ta jest źródłem fibroblastów, które stają się aktywne po operacji przewodu pokarmowego i zaczynają odkładać kolagen. Zszyte lub zaszyte włókna kolagenowe w tej warstwie zapewniają większość wytrzymałości na rozciąganie zespolenia; dlatego też błona podśluzowa ma ogromne znaczenie w gojeniu się zespolenia. Warstwa błony śluzowej odgrywa również rolę w utrzymaniu homeostazy umożliwiającej proces gojenia. Pula makrofagów w błonie śluzowej przewodu pokarmowego jest największą pulą makrofagów tkankowych w organizmie, a długotrwały brak makrofagów lub dysfunkcja upośledza gojenie zespolenia .
Naprawa tkanek i gojenie po urazie są badane od wieków, ale pozostają zrozumiałe dla ograniczonego obiektu, to jest skóry. W przeciwieństwie do tego, gojenie się przewodu pokarmowego jest anatomicznie ukryte przed kontrolą, pozwalając chirurgowi ocenić sukces operacji tylko na podstawie parametrów ogólnego samopoczucia pacjenta. Istnieją pewne różnice między skórą a gojeniem zespoleń, w tym anatomiczne (np. brak odpowiednika anatomicznego komponentu serosa w tkankach skórnych) oraz aktywności kolagenu i kolagenazy. Klasyczna odpowiedź na uraz występuje jednak we wszystkich narządach i tkankach. Fizjologiczny przebieg gojenia zespolenia można również podzielić na trzy nakładające się na siebie, ale odrębne etapy, które obejmują zapalenie, tworzenie nowej tkanki i remodeling (ryc. 1) .
1.2.1. Zapalenie
Oprócz zakażenia różnorodnymi czynnikami mikrobiologicznymi, urazy lub traumy, takie jak uderzenie chirurgiczne, mogą również prowadzić do zapalenia niezwiązanego z patogenami, które można dalej podzielić na wczesną odpowiedź zapalną i późną . We wczesnej fazie zapalenia, neutrofile są rekrutowane z krwi krążącej do miejscowej tkanki rany (obszar zespolenia) na początku. Te zwerbowane komórki wielojądrowe usuwają miejscowe obce cząstki lub bakterie, a następnie ulegają apoptozie lub nekrozie. Następnie rekrutowane są monocyty, które różnicują się w makrofagi o wysokiej aktywności fagocytarnej. Fagocytują one uszkodzone neutrofile i inne resztki tkanek, aby chronić je przed dalszym uszkodzeniem. Podczas tej fazy, w odpowiedzi na wzorce modyfikujące związane z patogenami (PAMP) w warunkach zanieczyszczenia lub wzorce modyfikujące związane z uszkodzeniami (DAMP) w warunkach sterylnych, makrofagi są klasycznie aktywowane i wyrażają fenotyp M1. Makrofagi M1 uwalniają wysokie stężenia cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α), interleukina-1β (IL-1β), interleukina-6 (IL-6) i interleukina-12 (IL-12), proteazy i reaktywne formy tlenu (ROS), z których wszystkie są uważane za ważne dla zabijania drobnoustrojów i odpowiedzi prozapalnej. Makrofagi M1 mogą również produkować kolagenazę, enzym o wysokiej aktywności, który powoduje degradację kolagenu, co skutkuje niską siłą zespolenia we wczesnym okresie po utworzeniu zespolenia. W późnej fazie zapalenia, z nadmierną fagocytozą apoptotycznych neutrofilów, zaangażowanie integryn β2 na makrofagach przez apoptotyczne neutrofile aktywuje makrofagi do ekspresji przeciwzapalnego mediatora transformującego czynnika wzrostu (TGF). Z kolei produkcja cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α i IL-1β była zahamowana. W ten sposób fenotyp makrofagów zmienia się z prozapalnego M1-podobnego na przeciwzapalny M2-podobny. Makrofagi te produkują cytokiny takie jak IL-10 i kładą podwaliny pod tworzenie nowych tkanek poprzez wydzielanie innych czynników wzrostu, takich jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). Ponieważ makrofagi stymulowane IL-10, TGF lub glukokortykoidami in vitro polaryzują się do podtypu M2c, który dzieli podobieństwa z makrofagami przeciwzapalnymi, sugeruje to, że makrofagi przeciwzapalne należą do makrofagów typu M2c i są w stanie wzmocnić swoją odpowiedź przeciwzapalną poprzez wydzielanie IL-10 i TGF w pętli sprzężenia zwrotnego. Ponadto wykazano, że zdolności przeciwzapalne i regeneracyjne makrofagów przeciwzapalnych są całkowicie zależne od IL-10 w sterylnych środowiskach, na przykład w ranie chirurgicznej .
1.2.2. Tworzenie nowej tkanki
W tej fazie makrofagi rezydujące w tkance lub rekrutowane z krwi obwodowej, znane jako makrofagi profibrotyczne, wytwarzają różne czynniki wzrostu, takie jak TGF, płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF), czynnik wzrostu fibroblastów-2 lub insulinopodobny czynnik wzrostu-1 . Wśród nich TGF jest cytokiną profibrotyczną, która oddziałuje na fibroblasty i aktywuje je do różnicowania się w miofibroblasty w tkance rany. Miofibroblasty produkują masę składników macierzy zewnątrzkomórkowej (extracellular matrix – ECM), w tym kolagen i fibronektynę, które wypełniają ubytek tkanki. W przewodzie pokarmowym kolagen może być również produkowany przez komórki mięśni gładkich. Podtypy kolagenu w przewodzie pokarmowym to kolageny I, III i V, w porównaniu do wyłącznie kolagenu I i III w skórze. Dzięki efektywnym siłom kurczliwym miofibroblastów, pęknięta tkanka rany może zostać związana i odbudować swoją integralność. Tymczasem makrofagi profibrotyczne i aktywowane fibroblasty uwalniają czynniki proangiogenne, takie jak VEGF, które pobudzają progenitorowe komórki śródbłonka pełzające w kierunku tkanki rany, aby promować tworzenie nowych naczyń (angiogenezę). Inwazja naczyń włosowatych zwiększa dopływ krwi do miejscowych tkanek i ułatwia gojenie się zespoleń. Ponadto, badania gojącej się błony śluzowej jelita grubego królików po doświadczalnym wycięciu wykazały, że inwazji kapilar towarzyszy obfitość komórek mezenchymalnych w gojących się warstwach mięśniowych jelita; komórki te mogą różnicować się w komórki mięśni gładkich i histiocyty, które są uważane za odpowiedzialne za odbudowę tkanki mięśni gładkich. Makrofagi profibrotyczne, miofibroblasty i neowaskularyzacja tworzą razem tkankę ziarninową, najważniejszy fundamentalny obszar w normalnym przebiegu gojenia się ran. Te makrofagi profibrotyczne są funkcjonalnie klasyfikowane jako makrofagi M2a-podobne, ponieważ mogą być indukowane in vitro przez IL-4 i IL-13. Nie jest jednak jasne, czy makrofagi przeciwzapalne i profibrotyczne można wyraźnie odróżnić in vivo, i wydaje się, że plastyczność makrofagów tworzy mieszaninę lub ciągłe zmiany wariantów podczas gojenia się ran .
1.2.3. Remodeling
Remodeling zespolenia jest dynamicznym procesem dojrzewania w obrębie zagojonej tkanki, który opiera się na równowadze między odkładaniem i rozpadem ECM a remodelingiem tkanki . Część makrofagów rezydujących w tkankach, określanych jako makrofagi fibrolityczne, jest krytyczna dla utrzymania tej dynamicznej równowagi. Produkują one metaloproteinazy macierzy, takie jak metaloproteinaza macierzy-2 (MMP2), metaloproteinaza macierzy-9 (MMP9), metaloproteinaza macierzy-12 (MMP12) i metaloproteinaza macierzy-19 (MMP19), w celu degradacji makromolekuł macierzy, czyli kolagenu, jednego z najważniejszych składników ECM. Błona podśluzowa jest warstwą wytrzymałościową przewodu pokarmowego, zbudowaną w przeważającej części z kolagenu, a przebudowa tej warstwy decyduje o wytrzymałości zespolenia. W zależności od MMP wydzielanych przez makrofagi fibrolityczne, pierwotnie zdeponowane włókna kolagenowe ulegają rearanżacji i usieciowaniu, przebudowie z kolagenu typu III na kolagen typu I, ten ostatni jest znacznie mocniejszy. Ponadto makrofagi fibrolityczne regulują degradację poprzez syntezę tkankowego inhibitora metaloproteinaz (TIMPs), który może hamować aktywność MMPs. Ponadto makrofagi fibrolityczne są odpowiedzialne za indukcję apoptozy fibroblastów, późniejsze usuwanie komórek apoptotycznych i hamowanie dalszego stanu zapalnego poprzez uwalnianie IL-10. Proponuje się, aby makrofagi fibrolityczne były klasyfikowane jako makrofagi M2c-podobne, które mogą być wywoływane in vitro przez komórki apoptotyczne i IL-10 .
Tak więc makrofagi uczestniczą w całym fizjologicznym przebiegu gojenia zespolenia. Wśród trzech głównych faz naprawy tkanek, makrofagi wyrażają różne fenotypy podczas różnych etapów. Istnieją co najmniej cztery rodzaje makrofagów w warunkach prawidłowej naprawy tkanek: (1) makrofagi prozapalne, (2) makrofagi przeciwzapalne, (3) makrofagi profibrotyczne i (4) makrofagi fibrolityczne. Jeśli uporządkujemy te cztery rodzaje makrofagów zgodnie z paradygmatem „M1-M2”, makrofagi prozapalne i profibrotyczne mogą odpowiadać odpowiednio makrofagom typu M1 i M2a. Natomiast makrofagi przeciwzapalne i fibrolityczne prawdopodobnie należą do makrofagów typu M2c .
1.3. Roles of Macrophages in Anastomotic Leakage
As we previously discussed in our review, occurrence of AL mainly contains three factors: communication, infection, and healing disturbances. Komunikacja oznacza uszkodzenie przewodu pokarmowego w okolicy zespolenia, które łączy światło przewodu pokarmowego z jamą brzuszną. Zakażenie oznacza infekcję bakteryjną w miejscu zespolenia. Zaburzenia gojenia obejmują wszystkie substancje, które zakłócają normalny proces gojenia, takie jak niedotlenienie lub zapalenie. Te trzy czynniki aktywnie oddziałują na siebie: jeden czynnik ma miejsce, a łańcuch reakcji, który składa się z wszystkich czynników, zostanie zainicjowany, prowadząc ostatecznie do AL. Na przykład, infekcja prowokuje odpowiedź zapalną w miejscu zespolenia, która upośledza odkładanie kolagenu, następnie zakłóca normalny proces gojenia i prowadzi do powstania komunikacji pomiędzy wewnątrz- i zewnątrzuminalną ścianą przewodu pokarmowego. Przeciwnie, komunikacja umożliwia przemieszczenie zawartości jelita (w tym bakterii) do jamy brzusznej, powoduje zakażenie wewnątrzbrzuszne, a następnie opóźnia gojenie zespolenia. Z klinicznego punktu widzenia komunikacja jest w pewnym stopniu makroskopowym efektem klinicznym, natomiast zakażenie i zaburzenia gojenia są długotrwałymi procesami biologicznymi. W przypadku AL makrofagi są głównie zaangażowane w te dwa ostatnie mechanizmy, co obserwuje się również w innych źle gojących się ranach .
Zakażenie zespolenia może być spowodowane dehiscencją zespolenia (wyciek treści jelitowej do jałowej jamy brzusznej) lub przed/śródoperacyjnym zanieczyszczeniem. Niezależnie od przyczyny zakażenia, w zanieczyszczonym środowisku infekcyjnym makrofagi polaryzują się do typu M1, jak wspomniano powyżej. Jednak zamiast wspierać odporność na bakterie wewnątrzkomórkowe i kontrolować ostrą fazę zakażenia, nadmierny lub przedłużony program M1 jest szkodliwy dla pacjentów, jak wykazano w ostrych zakażeniach Escherichia coli . E. coli jako flora zasiedlająca jelita może indukować typowy profil M1 poprzez rozpoznawanie lipopolisacharydów (LPS) przez TLR4 . Klasycznie aktywowane makrofagi typu M1 zwiększają ekspresję indukowanej syntazy tlenku azotu (iNOS), która jest odpowiedzialna za wytwarzanie tlenku azotu (NO). NO został po raz pierwszy zidentyfikowany jako mediator rozszerzenia naczyń tętniczych, a następnie odkryto jego rolę w obronie gospodarza przed patogenami. Co więcej, opisano znaczącą rolę NO w odkładaniu kolagenu, włóknieniu i tworzeniu blizn. Wysoki poziom NO w ranie, jak w infekcji lub zapaleniu, poważnie upośledza syntezę kolagenu w ranie. Zmniejszone odkładanie kolagenu poważnie osłabia wytrzymałość zespolenia, co może prowadzić do niepowodzenia gojenia się zespolenia. Dlatego też nieprawidłowa polaryzacja M1 makrofagów w zakażeniu bakteryjnym jamy brzusznej przyczynia się do występowania AL.
Rola makrofagów w przecieku z zaburzeniami gojenia jest bardziej skomplikowana. Podczas normalnego stanu, naprawa tkanki inicjuje się od usuwania pozostałości tkanki i martwych komórek, skutecznie fagocytując te „śmieci tkankowe” przez makrofagi, i jest krytyczna dla terminowego rozwiązania zapalenia i pomyślnego gojenia. Niemniej jednak, u pacjentów z cukrzycą, w zaawansowanym wieku lub poddanych chemioterapii, zdolność makrofagów do fagocytozy jest poważnie ograniczona, co bezpośrednio prowadzi do nagromadzenia apoptotycznych lub martwiczych komórek w miejscu zespolenia. To nagromadzenie martwych komórek przedłuża fazę zapalną, zaburza proces gojenia i utrudnia ustępowanie zapalenia. Inne zaburzenia, takie jak niedokrwienie lub niedotlenienie zespolenia, poważnie pogarszają gojenie się zespolenia. Na poziomie komórkowym, ekspozycja makrofagów na środowisko anoksyczne prowadzi do ekspresji cytokin prozapalnych, takich jak IL-1β i TNF-α oraz mediatorów cytotoksycznych, takich jak NO, co wskazuje, że hipoksja może promować polaryzację makrofagów do fenotypu M1. Nadmiernie aktywowane makrofagi M1 podtrzymują odpowiedź prozapalną i blokują kolejne etapy procesu naprawczego, który wpływa na prawidłowe gojenie i przebudowę zespolenia, a odpowiedni mechanizm opisano powyżej.
W oparciu o dostępne dowody wydaje się, że klasycznie aktywowane makrofagi, które wyrażają fenotyp M1, są odpowiedzialne za patologiczny proces wadliwego gojenia zespolenia, podczas gdy alternatywnie aktywowane makrofagi, które wyrażają fenotyp M2, odgrywają krytyczną rolę w ustępowaniu stanu zapalnego i skutecznej naprawie tkanek (Figura 2). Chociaż makrofagi typu M1 uczestniczą we wczesnej fazie normalnego gojenia się ran, zaprogramowana transformacja ich spolaryzowanej orientacji z M1 do M2 kładzie podwaliny pod przejściową odpowiedź zapalną i następującą po niej regenerację tkanek.
2. Wnioski
Makrofagi są najbardziej wszechstronnymi komórkami odpornościowymi i posiadają znaczną plastyczność i heterogenność. Makrofagi mogą polaryzować się do dwóch głównych ekstremów i wyrażać odpowiadające im fenotypy (M1 i M2). Ponieważ polaryzacja jest podstawą do pełnienia przez makrofagi ich różnorodnych funkcji biologicznych, różne spolaryzowane makrofagi odgrywają różne role w fizjologicznym procesie gojenia zespoleń i patogenezie AL. Ponowne spojrzenie na AL z perspektywy makrofagów przyczynia się do poszukiwania nowych narzędzi diagnostycznych i celów terapeutycznych. Na przykład, w różnych fazach gojenia po wytworzeniu zespolenia, spektrum cytokin i mediatorów zapalnych, takich jak IL-1β, IL-6, IL-10, IL-12, TNF-α, ROS i NO, wydzielanych przez makrofagi, może ulegać zmianom. Co więcej, poziom tych substancji może pośrednio odzwierciedlać sytuację w obrębie zespolenia. Nieprawidłowa fluktuacja tych substancji prawdopodobnie wskazuje na zaburzenia i niepowodzenia w gojeniu się zespolenia, co można uznać za zwiastun AL. Ponieważ makrofagi typu M1 wykazują stymulujący wpływ na AL, a makrofagi M2 są niezbędne do gojenia zespolenia, regulacja polaryzacji M1/M2 może w przyszłości znaleźć swoje terapeutyczne zastosowanie w leczeniu AL.
Konflikt interesów
Autorzy deklarują, że nie ma konfliktu interesów w związku z publikacją tego artykułu.
Wkład autorów
Jinyao Shi i Zhouqiao Wu są pierwszymi autorami.
Podziękowania
Ta praca jest wspierana przez Beijing Municipal Science and Technology Commission (nr D141100000414004 i Z151100004015070) oraz Beijing Municipal Commission of Health and Family Planning (nr 2014-1-2151).