Główny budynek został zaprojektowany przez Charlesa Barry’ego, który później był architektem Houses of Parliament, i jest nadal nazywany Barry Building. Kamień węgielny został położony przez hrabiego Egremont 16 marca 1826 roku, a szpital został otwarty jako Sussex County Hospital 11 czerwca 1828 roku. W 1839 roku dobudowano Victoria Wing, a w 1841 roku otwarto Adelaide Wing. Sussex County Hospital stał się Royal Sussex County Hospital w około 1911.
On New Year’s Day 1872, pożar wybuchł na najwyższym piętrze Adelaide Wing szpitala, w oddziale 6. Początkowo pożar groził zniszczeniem budynku, ale dzięki wysiłkom strażaków ochotników i oddziału 19 Huzarów udało się uratować budynek.
Jubilee Building został dodany do szpitala w 1887 roku, a Sussex Eye Hospital (jeden z wielu neogeorgiańskich budynków lokalnego architekta Johna Leopolda Denmana) został otwarty w 1935 roku.
W październiku 1984 r., po tym jak Tymczasowa IRA zbombardowała Grand Hotel, w którym przebywali członkowie rządu podczas dorocznej konferencji Partii Konserwatywnej, szpital przyjął wielu rannych.
W 2005 r. odcinek programu śledczego BBC Panorama zawierał potajemnie sfilmowane materiały wykonane przez pielęgniarkę i dziennikarza działającego pod przykrywką. W programie podkreślono poważne uchybienia w standardach opieki i procedur oraz pokazano sceny, które zostały opisane przez dyrektora naczelnego Brighton and Sussex University Hospitals NHS Trust, który jest odpowiedzialny za szpital, jako „bardzo niepokojące obrazy”.
Budynek Millenium został ukończony w 2000 roku, a budynek Audrey Emerton, zbudowany w celu zakwaterowania studentów medycyny klinicznej Brighton and Sussex Medical School, został otwarty przez baronessę Emerton w 2005 roku. W 2009 roku pojawiła się propozycja wyburzenia budynków Barry i Jubilee w ramach programu przebudowy o wartości 300 milionów funtów. W dniu 1 maja 2014 r., 420 milionów funtów inwestycji publicznych zostało zatwierdzonych na prace przebudowy rozpoczynające się pod koniec 2014 r. i oczekuje się, że potrwają do 2024 r.
.