Inwazyjne raki szyjki macicy są zwykle poprzedzone długą fazą choroby przedinwazyjnej. Charakteryzuje się ona mikroskopowo jako spektrum zdarzeń postępujących od atypii komórkowej do różnych stopni dysplazji lub śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy (CIN) przed progresją do raka inwazyjnego. Dobra znajomość etiologii, patofizjologii i historii naturalnej CIN stanowi solidną podstawę zarówno dla badań wizualnych, jak i dla diagnostyki kolposkopowej oraz zrozumienia zasad leczenia tych zmian. W niniejszym rozdziale opisano ewolucję systemów klasyfikacji prekursorów raka płaskonabłonkowego szyjki macicy, cytologiczne i histologiczne podstawy ich rozpoznawania, a także ich historię naturalną w zakresie regresji, utrzymywania się i odsetka progresji. Opisano również zmiany przedrakowe powstające w nabłonku kolumnowym szyjki macicy, określane potocznie jako zmiany gruczołowe.
Koncepcja prekursorów raka szyjki macicy sięga końca XIX wieku, kiedy to w preparatach tkankowych sąsiadujących z rakami inwazyjnymi rozpoznano obszary nieinwazyjnych atypowych zmian nabłonkowych ( William, 1888). Termin carcinoma in situ (CIS) został wprowadzony w 1932 roku dla określenia tych zmian, w których niezróżnicowane komórki rakowe obejmowały całą grubość nabłonka, bez przerwania błony podstawnej ( Broders, 1932). W późniejszym okresie odnotowano związek pomiędzy CIS a inwazyjnym rakiem szyjki macicy. Termin dysplazja został wprowadzony w późnych latach 50. w celu określenia atypii nabłonka szyjki macicy, która jest pośrednia pomiędzy prawidłowym nabłonkiem a CIS (Reagan i in., 19.3). Dysplazja została następnie podzielona na trzy grupy – łagodną, umiarkowaną i ciężką – w zależności od stopnia zajęcia grubości nabłonka przez komórki atypowe. Następnie przez wiele lat zmiany przedrakowe szyjki macicy opisywano przy użyciu kategorii dysplazji i CIS, które nadal są powszechnie stosowane w wielu krajach rozwijających się.
System klasyfikacji z oddzielnymi klasami dla dysplazji i CIS był coraz częściej postrzegany jako konfiguracja arbitralna, co wynikało z wyników szeregu badań kontrolnych z udziałem kobiet z takimi zmianami. Zaobserwowano, że niektóre przypadki dysplazji ulegają regresji, inne utrzymują się, a jeszcze inne ulegają progresji do CIS. Zaobserwowano bezpośrednią korelację z progresją i stopniem histologicznym. Obserwacje te doprowadziły do koncepcji jednego, ciągłego procesu chorobowego, w którym prawidłowy nabłonek ewoluuje w zmiany prekursorowe nabłonka, a następnie w raka inwazyjnego. Na podstawie powyższych obserwacji w 1968 r. wprowadzono termin śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy (cervical intraepithelial neoplasia – CIN) dla określenia całego zakresu atypii komórkowej ograniczonej do nabłonka. CIN został podzielony na stopnie 1, 2 i 3 ( Richart 1968). CIN 1 odpowiadał łagodnej dysplazji, CIN 2 umiarkowanej dysplazji, a CIN 3 zarówno ciężkiej dysplazji, jak i CIS.
W latach 80. coraz częściej rozpoznawano zmiany patologiczne, takie jak atypia koilocytarna lub kłykciny kończyste, związane z zakażeniem wirusem brodawczaka ludzkiego (human papillomavirus – HPV). Koilocyty to atypowe komórki z okołojądrową kawitacją lub aureolą w cytoplazmie, wskazujące na zmiany cytopatyczne spowodowane infekcją HPV. Doprowadziło to do opracowania uproszczonego, dwustopniowego systemu histologicznego. W ten sposób w 1990 r. zaproponowano terminologię histopatologiczną opartą na dwóch stopniach zaawansowania choroby: CIN niskiego stopnia obejmujący nieprawidłowości odpowiadające atypii koilocytarnej i zmiany CIN 1 oraz CIN wysokiego stopnia obejmujący CIN 2 i 3. Zmiany wysokiego stopnia uznano za prawdziwe prekursory raka inwazyjnego ( Richart 1990).
W 1988 roku Narodowy Instytut Raka USA zwołał warsztaty w celu zaproponowania nowego schematu raportowania wyników cytologii szyjki macicy ( NCI workshop report, 1989; Solomon, 1989; Kurman et al., 1991). Zalecenia z tych warsztatów oraz ich późniejsza rewizja podczas drugich warsztatów, które odbyły się w 1991 roku, stały się znane jako system Bethesda (TBS) (raport z warsztatów NCI, 1992). Główną cechą TBS było stworzenie terminu squamous intraepithelial lesion (SIL) oraz dwustopniowego schematu obejmującego zmiany o niskim (LSIL) i wysokim (HSIL) stopniu zaawansowania. Klasyfikacja TBS łączy zmiany płaskie kłykcin kończystych (HPV) i CIN niskiego stopnia (CIN 1) w LSIL, natomiast HSIL obejmuje bardziej zaawansowane CIN, takie jak CIN 2 i 3. Termin zmiana został użyty w celu podkreślenia, że każda ze zmian morfologicznych, na których opiera się diagnoza, niekoniecznie identyfikuje proces nowotworowy. Chociaż TBS został zaprojektowany do raportowania wyników badań cytologicznych, jest również używany do raportowania wyników badań histopatologicznych. TBS jest stosowany głównie w Ameryce Północnej. Korelacja między terminologią dysplazja/rak in situ i różnymi stopniami CIN, jak również TBS, jest podana w Tabeli 2.1. W niniejszym podręczniku posługujemy się terminologią CIN przy omawianiu różnych stopni zaawansowania zmian przedrakowych płaskonabłonkowych szyjki macicy.
TBS został ponownie oceniony i zweryfikowany podczas warsztatów z 2001 roku zwołanych przez National Cancer Institute, USA, przy współudziale 44 towarzystw zawodowych reprezentujących ponad 20 krajów ( Solomon i in., 2002). Kategorie raportowania w ramach systemu Bethesda z 2001 r. podsumowano w tabeli 2.2.