Abstract
Objective. Badanie pepsynogenu w surowicy ma ograniczoną moc predykcyjną jako nieinwazyjny biomarker do badań przesiewowych w kierunku raka żołądka. Naszym celem było zbadanie, czy połączenie TFF3 i pepsynogenu może być skutecznym biomarkerem do wykrywania raka żołądka nawet we wczesnych stadiach. Metody. W sumie 281 pacjentów z wczesnym rakiem żołądka (EGC), którzy przeszli endoskopową dyssekcję podśluzówkową w Korei, i 708 zdrowych osób z Japonii zostało włączonych do kohorty pochodnej. Kohorta walidacyjna obejmowała 30 koreańskich pacjentów z EGC i 30 koreańskich zdrowych dawców krwi. Poziom TFF3 w surowicy badano za pomocą enzymatycznego testu immunosorbcyjnego. Wyniki. Przy zastosowaniu wartości odcięcia 6,73 ng/ml w kohorcie pochodnej czułość kombinacji testów do wykrywania EGC była wyższa (87,5%) niż czułość TFF3 (80,4%) lub samego testu z pepsynogenem (39,5%). Podobnie, w kohorcie walidacyjnej, czułość TFF3 plus pepsynogen była wyższa (90,4%) niż czułość TFF3 (80,0%) lub samego testu z pepsynogenem (33,3%). Wnioski. Połączenie TFF3 i pepsynogenu w surowicy jest bardziej skutecznym nieinwazyjnym biomarkerem do wykrywania raka żołądka w porównaniu z pepsynogenem lub samym TFF3, nawet w EGC. To badanie jest zarejestrowane pod numerem NCT03046745.
1. Wprowadzenie
Rak żołądka jest trzecią wiodącą przyczyną zgonów z powodu nowotworów na świecie. Około połowa przypadków raka żołądka rozpoznawana jest w stadium zaawansowanym. Jedną z przyczyn takiego stanu rzeczy jest inwazyjność badań przesiewowych z zakresu ezofagogastroduodenoskopii (EGD), która prowadzi do unikania przez pacjentów niezbędnych badań. Ograniczeniem testu pepsynogenu jako nieinwazyjnej metody przesiewowej serologicznego biomarkera jest to, że na optymalną wartość odcięcia może mieć wpływ kilka czynników, takich jak zakażenie H. pylori, wiek, płeć i sama metoda testowa .
Rodzina peptydów czynnika trefoil (TFF) obejmuje małe (12-22 kDa) cząsteczki, które są wydzielane przez przewód pokarmowy ssaków. Są one niezwykle stabilne w środowisku kwaśnym, odporne na degradację termiczną i trawienie proteolityczne. TFFs stanowią rodzinę trzech peptydów (TFF1, TFF2 i TFF3), które ulegają szerokiej ekspresji w sposób tkankowo-specyficzny w przewodzie pokarmowym. TFF3 ulega ekspresji w komórkach ząbkowanych jelita cienkiego i grubego, jak również w metaplazji jelitowej w żołądku. Wykazano, że surowica TFF3 jest lepszym potencjalnym narzędziem przesiewowym dla raka żołądka niż pepsynogen w Japonii .
Te cechy TFF3 skłoniły nas do przeanalizowania, czy surowica TFF3 może być biomarkerem wczesnego raka żołądka (EGC) u Koreańczyków, a także w populacji japońskiej. Nie ma wcześniejszych badań dotyczących TFF3 w surowicy jako biomarkera w populacji EGC bez zaawansowanego raka żołądka (AGC). Ponieważ wykrycie raka we wczesnym stadium wiąże się z poprawą przeżywalności, nasza hipoteza jest taka, że połączenie TFF3 z pepsynogenem może zwiększyć czułość wykrywania EGC. Dlatego zbadaliśmy, czy połączenie testów TFF3 i pepsynogenu w surowicy może być bardziej skutecznym nieinwazyjnym narzędziem do wykrywania EGC.
2. Materiały i metody
2.1. Subjects
2.1.1. Study Population of Derivation Cohort
Grupa pacjentów składała się z 281 pacjentów z EGC, którzy przeszli endoskopową dyssekcję podśluzówkową w Kyungpook National University Medical Center w Korei od stycznia 2011 do maja 2013 roku. Od wszystkich pacjentów uzyskaliśmy próbki krwi przed ich endoskopowym leczeniem. Grupa kontrolna składała się z 708 zdrowych mężczyzn i kobiet, którzy zostali poddani kontroli stanu zdrowia w Klinice Yamanaka w Japonii od października 2011 do grudnia 2012 roku. Próbki biopsyjne do tego badania zostały dostarczone przez National Biobank of Korea, Kyungpook National University Hospital (KNUH), który jest wspierany przez Ministry of Health, Welfare and Affairs. Wszystkie materiały pochodzące z National Biobank of Korea, KNUH, uzyskano zgodnie z protokołami zatwierdzonymi przez instytucjonalną komisję rewizyjną.
2.1.2. TFF3 Value in the Validation Cohort
W kohorcie pochodnej obecnego badania grupa kontrolna składała się z Japończyków, a my nie uzyskaliśmy wyników pepsynogenu w surowicy w grupie kontrolnej. Aby przetestować nasze wyniki w innej kohorcie walidacyjnej z pacjentami i kontrolami z tego samego kraju, potrzebna była koreańska kohorta walidacyjna. Kohorta walidacyjna była niezależną kohortą, zawierającą 30 koreańskich pacjentów EGC od sierpnia 2016 r. do grudnia 2016 r. i 30 koreańskich zdrowych kontrolnych dawców krwi, którzy otrzymali kontrolę zdrowia, w tym EGD od sierpnia 2016 r. do grudnia 2016 r. Ich dane zostały prospektywnie zebrane i przeanalizowane w celu walidacji wartości TFF3. Protokoły badań stosowane u osób z kohorty walidacyjnej były identyczne z protokołami stosowanymi u osób z kohorty pochodnej. Ważność połączenia TFF3 i pepsynogenu do wykrywania EGC u Koreańczyków oceniono za pomocą analizy ROC (receiver operating characteristic).
2.2. Metody
2.2.1. Construction of Human TFF3 Expression Plasmids
Człowieczy komplementarny kwas dezoksyrybonukleinowy (cDNA) TFF3 sklonowano z Human Small Intestine Marathon-Ready cDNA (Clontech, Mountain View, CA, USA) za pomocą łańcuchowej reakcji polimerazy. W celu ekspresji His-tagged Escherichia coli, fragmenty cDNA ludzkiego TFF3 wstawiono do wektora pET-21a(+) (Novagen), tworząc pET-hTFF3-His .
2.2.2. Ekspresja i oczyszczanie rekombinowanego ludzkiego TFF3
BL21-Bakterie KodonPlus (DE3)-RIL (Stratagene, Santa Clara, CA, USA) transformowano plazmidem pET-hTFF3-His, a następnie hodowano w podłożu bulionowym lizogenicznym w temperaturze 37°C. Ekspresję białka rekombinowanego indukowano poprzez inkubację komórek z 1 mmol/L izopropylo β-D-1-tiogalaktopiranozydem przez 5 godzin. Pelet bakterii zebrano, rozpuszczalne frakcje białkowe ekstrahowano przez sonikację w 0,2% Triton X-100 i 50 mmol/L Tris-HCl (pH 8,0), a rekombinowane ludzkie TFF oczyszczono za pomocą chromatografii Ni-Resin (Invitrogen, Tokio, Japonia). Rekombinowane ludzkie TFF były eluowane z kolumny Ni-Resin za pomocą 0,5 mol/L imidazolu, 50 mmol/L Tris-HCl (pH 8,0) i 0,5 mol/L NaCl. Każda frakcja elucyjna była analizowana przez elektroforezę w żelu poliakrylamidowym z dodecylosiarczanem sodu i analizę Western blot. Stężenia oczyszczonych rekombinowanych ludzkich TFFs mierzono za pomocą testu białkowego (Bio-Rad Laboratories Inc., Tokio, Japonia) .
2.2.3. Immunoassays for TFF3, Pepsinogen I, Pepsinogen II, and Helicobacter pylori Infection Status
Poziomy TFF3 w surowicy mierzono wykonując test immunologiczny ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay). Antysurowice zostały przygotowane z królików immunizowanych ludzkimi TFF. Czułość TFF3 wynosiła 30 pg/mL. Poziomy pepsynogenu I i pepsynogenu II w surowicy mierzono przy użyciu testu immunoenzymatycznego wzmocnionego lateksem (Hitachi Ltd., Tokio, Japonia), a stosunek pepsynogenu I do pepsynogenu II obliczano.
Dodatni status zakażenia H. pylori zależał od co najmniej jednego z następujących testów wykazujących dowody zakażenia: histologia, szybki test ureazowy i test oddechowy mocznika.
2.3. Analiza statystyczna
Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu oprogramowania JMP7 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) lub SPSS w wersji 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Średnie zmiennych porównywano między dwiema grupami za pomocą testu t. Krzywa ROC dla każdej oceny została użyta do wyodrębnienia odpowiedniego punktu odcięcia, który może być użyty do rozróżnienia różnych stanów żołądka. W tym celu, obszar pod każdą krzywą ROC został użyty do pomiaru zdolności dyskryminacyjnej modelu. Uzyskana wartość punktu odcięcia dla każdej oceny została zastosowana do określenia czułości, swoistości i ilorazu szans. W konsekwencji obliczono 95% przedziały ufności. Dwustronna wartość mniejsza niż 0,05 była uznawana za istotną statystycznie.
3. Wyniki
3.1. Characteristics of the Derivation and Validation Cohorts
W kohorcie derywacyjnej w grupie EGC było 217 (75,8%) pacjentów płci męskiej, a w grupie kontrolnej 272 (38,4%). Średni wiek chorych w grupie nowotworów wynosił 63,4 ± 9,3 roku, a w grupie kontrolnej 67,4 ± 11,9 roku. Wskaźnik dodatniego zakażenia H. pylori w grupie chorych na nowotwory wynosił 48,4%. Spośród 281 badanych nowotworów 256 (91,1%) histologicznie zakwalifikowano do typu zróżnicowanego, a 25 (8,9%) do typu niezróżnicowanego (tab. I). Średni poziom TFF3 w surowicy chorych z rakiem żołądka wynosił 9,37 ± 4,67 ng/mL i był istotnie wyższy w porównaniu z poziomem w grupie kontrolnej (7,05 ± 3,28 ng/mL; ; tab. 1, ryc. 1).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Dane przedstawiono jako średnie ± SD. TFF3: trefoil factor family 3; WD: well-differentiated adenocarcinoma; MD: moderately differentiated adenocarcinoma; PD: poorly differentiated adenocarcinoma; SRC: signet ring cell carcinoma; NA: not applicable.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Do kohorty walidacyjnej, 30 koreańskich pacjentów EGC i 30 koreańskich zdrowych osób kontrolnych zostało zapisanych (Tabela 1). W grupie EGC było 21 (70,0%) pacjentów płci męskiej, a w grupie kontrolnej 15 (50,0%). Średni wiek pacjentów z EGC wynosił 59,5 ± 10,7 lat, a średnia wieku osób z grupy kontrolnej 66,6 ± 12,0 lat. Średni poziom TFF3 w surowicy pacjentów z rakiem żołądka wynosił 9,01 ± 4,21 ng/mL i był istotnie wyższy niż w grupie kontrolnej (6,92 ± 2,76 ng/mL; ).
3.2. Effect of H. pylori Infection on Serum TFF3 Levels in the Derivation Cohort
Aby sprawdzić dokładność diagnostyczną TFF3 w surowicy do identyfikacji zakażenia H. pylori wśród pacjentów z rakiem, przeprowadzono analizę ROC (dane nie pokazane). Obszar pod krzywą ROC dla TFF3 wynosił 0,445.
Aby sprawdzić dokładność diagnostyczną TFF3 w surowicy do identyfikacji EGC, przeprowadzono analizę ROC. Zarówno dla pacjentów H. pylori-pozytywnych, jak i Helicobacter pylori-negatywnych, czułość, specyficzność, iloraz szans, pole pod krzywą i wartość odcięcia dla TFF3 wynosiły odpowiednio 0,804, 0,576, 5,60, 0,729 i 6,73. Pozytywne i negatywne wartości predykcyjne dla TFF3 wynosiły odpowiednio 0,430 i 0,881 (ryc. 2(a)). W celu dalszej oceny TFF3 podzielono pacjentów w zależności od statusu zakażenia H. pylori, a następnie przeprowadzono analizę ROC. Obszar pod krzywą wynosił 0,716 dla pacjentów H. pylori-pozytywnych (Figura 2(b)) i 0,740 dla pacjentów H. pylori-negatywnych (Figura 2(c)).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
3.3. Typy histologiczne i poziomy TFF3 w surowicy w kohorcie pochodnej
Aby sprawdzić wpływ EGC na poziomy TFF3 w surowicy, poziom TFF3 w surowicy każdego pacjenta porównano z ich typami histologicznymi EGC. Zróżnicowany rak żołądka obejmował przypadki z dobrze zróżnicowanymi lub umiarkowanie zróżnicowanymi gruczolakorakami. Rak żołądka o niezróżnicowanym typie histologicznym obejmował przypadki słabo zróżnicowanego gruczolakoraka lub raka z komórek sygnetowatych. Stężenie TFF3 w surowicy chorych z typem zróżnicowanym i niezróżnicowanym EGC nie różniło się istotnie (odpowiednio 9,53 ± 4,83 ng/mL vs 7,66 ± 1,82 ng/mL; ). Natomiast poziom TFF3 w surowicy chorych z EGC typu jelitowego był znamiennie wyższy niż u chorych z typem rozsianym (odpowiednio 9,54 ± 4,78 ng/mL vs 7,16 ± 1,89 ng/mL; ; ryc. 3). W każdym innym stanie patologicznym EGC, takim jak inwazja podśluzówkowa lub inwazja limfowaskularna, nie było istotnej różnicy w poziomie TFF3 w surowicy (dane nie pokazane).
(a)
(b)
(a)
(b)
3.4. Combination of the Serum TFF3 and Pepsinogen Tests in the Derivation Cohort
Przeanalizowaliśmy przydatność oznaczania poziomu TFF3 wraz z badaniem pepsynogenu. Liczba pacjentów z rakiem żołądka i dodatnimi lub ujemnymi wynikami obu testów w obecnym badaniu jest przedstawiona w Tabeli 2. Wartościami odcięcia dla określenia pozytywnego testu na pepsynogen był poziom pepsynogenu I w surowicy <70 ng/mL i stosunek pepsynogenu I/II w surowicy <3. Przy tych wartościach odcięcia u 170 z 281 pacjentów z EGC nie stwierdzono raka przy zastosowaniu samego badania pepsynogenu. Jednakże, gdy badanie TFF3 w surowicy zostało dodane do badań przesiewowych w kierunku raka żołądka, 135 ze 170 pacjentów z EGC, którzy nie zostali zidentyfikowani przez badanie pepsynogenu, mogło zostać zidentyfikowanych przez badanie TFF3. Z drugiej strony, 20 z 281 pacjentów nie zostało wykrytych przez badanie TFF3, ale zostało wykrytych przez badanie pepsynogenu.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
TFF3: trefoil factor family 3. Badanie pepsynogenu w surowicy (+): pepsynogen I < 70 ng/mL i stosunek pepsynogenu I/II < 3.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Czułość pojedynczych testów pepsynogenu i TFF3 wynosiła odpowiednio 39,5% i 80,4%. Przy zastosowaniu testów łączonych czułość w wykrywaniu obecności raka żołądka wynosiła 87,5% i była wyższa niż w przypadku samego testu TFF3.
3.5. Combination of the Serum TFF3 and Pepsinogen Tests in the Korean Validation Cohort
Aby sprawdzić skuteczność diagnostyczną testu pepsynogenu i TFF3 w surowicy w identyfikacji EGC w koreańskiej kohorcie walidacyjnej, przeprowadzono analizę ROC (Rycina 4). Czułość, swoistość, iloraz szans i obszar pod krzywą testu pepsynogenu dla wykrywania EGC zgodnie z definicją testu pepsynogenu wynosiły odpowiednio 0,333, 0,933, 7,00 i 0,633. Przy wartości odcięcia 6.73 ng/mL dla TFF3, wyniki dla TFF3 wynosiły odpowiednio 0.800, 0.433, 3.06, i 0.651. Dla kombinacji TFF3 i stosunku pepsynogenu l/ll wynosiły one odpowiednio 0,900, 0,367, 5,21 i 0,756.
Pozytywna i negatywna wartość predykcyjna stosunku pepsynogen l/ll wynosiła odpowiednio 0,833 i 0,583, a TFF3 odpowiednio 0,585 i 0,684. Wartości kombinacji TFF3 i stosunku pepsynogenu l/ll wynosiły odpowiednio 0,587 i 0,786.
4. Dyskusja
Test pepsynogenu jest stosowany do badań przesiewowych w kierunku raka żołądka w Japonii, gdzie czułość testu w badaniach populacyjnych waha się od 71% do 84%, a swoistość od 57% do 78%. W obecnym badaniu porównaliśmy surowicę TFF3 z testem pepsynogenu jako serologicznymi narzędziami przesiewowymi do wykrywania EGC u pacjentów koreańskich. Czułość testu pepsynogenu wynosiła 39,5% w kohorcie pochodnej, wykazując niższą czułość niż badania japońskie. Wydaje się, że na test pepsynogenu w kierunku raka żołądka łatwo wpływają różne czynniki, w tym status H. pylori i sama metoda testowa, a zatem nie spełnia on idealnych kryteriów przesiewowych . Z drugiej strony, test TFF3 w surowicy wykazał wyższą czułość (80,4%) niż test pepsynogenowy w wykrywaniu EGC w naszym badaniu. Co więcej, na wyniki testu TFF3 nie miał wpływu status H. pylori. Podobnie w niedawnym badaniu japońskim przeprowadzonym na 1260 zdrowych osobach wykazano, że na wartości TFF3 w surowicy nie miał istotnego wpływu status i eradykacja H. pylori. Autorzy zasugerowali, że TFF3 w surowicy może być stabilnym biomarkerem raka żołądka nawet po eradykacji H. pylori, w przeciwieństwie do testu pepsynogenu. Ponieważ TFF3 nie ulega ekspresji w komórkach nabłonkowych żołądka i ulega ekspresji tylko w komórkach zwojowych jelita w metaplazji, na poziom TFF3 w surowicy mniej wpływa zakażenie H. pylori .
TFF, które składają się z TFF1, TFF2 i TFF3, ulegają wysokiej ekspresji w tkankach zawierających komórki produkujące śluz. Odgrywają one kluczową rolę w utrzymaniu integralności błony śluzowej i transformacji onkogennej, wzrostu i przerzutowego rozszerzenia guzów litych. TFF3 ulega ekspresji w komórkach ząbkowanych jelita cienkiego i grubego, a także w metaplazji jelitowej w żołądku .
Ostatnie dane wskazują, że TFFs w surowicy, zwłaszcza TFF3, mogą być potencjalnymi biomarkerami do wykrywania raka żołądka. W japońskim badaniu przeprowadzonym na 183 pacjentach z rakiem żołądka i 280 zdrowych osobach, stosując wartość odcięcia 3,6 ng / ml dla TFF3, wskaźnik szans dla raka żołądka znacznie wzrósł (iloraz szans 18,1; 95% przedział ufności 11,2-29,2), a czułość i swoistość dla przewidywania raka żołądka wynosiły odpowiednio 80,9 i 81,0% . Porównując krzywe ROC stosunku pepsynogenu I/II, TFF3 i TFF3 plus pepsynogenu I/II, stwierdzono, że TFF3 plus pepsynogen mają lepsze wyniki dla markera przesiewowego żołądka niż tylko test pepsynogenu lub TFF3. W innym badaniu przeprowadzonym na 192 pacjentach z rakiem żołądka i 1254 kontrolach, czułość i swoistość testu pepsynogenu w przewidywaniu raka żołądka wynosiły odpowiednio 67% i 82%, podczas gdy połączenie testu TFF3 i pepsynogenu w surowicy wykazało czułość 80 i swoistość 80% w wykrywaniu raka żołądka. Te wcześniejsze wyniki są zgodne z wynikami naszego badania, dotyczącego pacjentów z EGC. Porównaliśmy również połączenie TFF3 i pepsynogenu z testem TFF3 lub tylko pepsynogenu. Krzywa ROC TFF3 dla przewidywania obecności EGC wykazała, że czułość, swoistość i obszar pod krzywą wynosiły odpowiednio 80,4%, 57,6% i 0,729, przy zastosowaniu punktu odcięcia 6,73 ng/mL w kohorcie pochodnej. Czułość kombinacji testów (87,5%) do wykrywania EGC była lepsza niż czułość TFF3 (80,4%) lub samego testu pepsynogenu (39,5%). Podobnie, w kohorcie walidacyjnej, krzywa ROC dla TFF3 wykazała, że czułość, swoistość i obszar pod krzywą wynosiły odpowiednio 80,0%, 43,3% i 0,651, przy zastosowaniu punktu odcięcia 6,73 ng/ml. Obszar pod krzywą dla TFF3 plus stosunek pepsynogen I/II (0,756) był wyższy niż dla samego TFF3 (0,651) lub samego stosunku pepsynogen I/II (0,633). Dodatkowo czułość TFF3 plus pepsynogen (90,0%) była wyższa niż czułość TFF3 (80,0%) lub tylko testu z pepsynogenem (33,3%). TFF3 jest bardziej użytecznym markerem niż test pepsynogenu do wykrywania EGC, a połączenie TFF3 plus pepsynogenu w surowicy jest bardziej skuteczne niż TFF3 lub tylko pepsynogen.
Oceniliśmy również związek między TFF3 i typami histologicznymi EGC według klasyfikacji różnicowania i Lauren, odpowiednio. Stwierdziliśmy, że poziomy TFF3 w surowicy u pacjentów z rakiem żołądka typu zróżnicowanego były wyższe niż u pacjentów z histologią typu niezróżnicowanego, chociaż różnice te nie wykazywały istotności statystycznej (). Poziomy TFF3 w surowicy u pacjentów z rakiem żołądka typu jelitowego były istotnie wyższe niż u pacjentów z rakiem typu rozproszonego (). Huang i wsp. odnotowali niższe stężenia TFF3 w surowicy u chińskich pacjentów z rakiem żołądka typu zróżnicowanego i typu jelitowego. Tak więc wyniki naszego badania nie są zgodne z ich doniesieniem. Natomiast nasze badanie jest w dużym stopniu zgodne z doniesieniem Kaise i wsp. z Japonii, którzy stwierdzili, że czułość samego testu TFF3 oraz kombinacji testów TFF3 i pepsynogenu w gruczolakoraku typu dyfuzyjnego była niższa niż w raku typu jelitowego. Ponieważ TFF3 jest silnie wyrażany przez komórki gobletowe w nabłonku metaplazji jelitowej żołądka (zgodnie z histopatogenezą raka żołądka), wysoki poziom TFF3 w surowicy byłby oczekiwany w rakach żołądka typu jelitowego i typu zróżnicowanego. Konieczne są dalsze duże badania w celu wyjaśnienia tych kontrowersyjnych wyników i rozbieżności między poprzednimi badaniami.
EGD jest inwazyjnym badaniem stosowanym do wczesnego wykrywania raka żołądka, szczególnie u wielu bezobjawowych osób. Pozytywne wyniki kombinacji surowicy TFF3 i pepsynogenu dla raka żołądka mogą być pomocne w zachęcaniu pacjentów do poddania się EGD.
W tym badaniu istniało kilka ograniczeń. Jednym z nich była stosunkowo mała liczebność próby. Jednak nasze badanie wykazało podobne wyniki w dwóch niezależnych kohortach i jest to pierwsze badanie dotyczące przydatności diagnostycznej TFF3, które obejmowało tylko pacjentów z EGC, a nie AGC. Po drugie, odsetek EGC typu rozproszonego był niewielki. Jednak poprzednie badanie koreańskie wykazało podobne wyniki i poinformowało, że wartość diagnostyczna TFF3 w surowicy dla raka typu rozproszonego była nieco zmniejszona w porównaniu z rakiem żołądka typu jelitowego, chociaż odsetek EGC wynosił 49,4%. Po trzecie, osoby kontrolne w kohorcie pochodnej były zdrowymi Japończykami, a nie Koreańczykami. Aby przezwyciężyć ten problem i zweryfikować niniejsze badanie, przeanalizowaliśmy drugą niezależną koreańską kohortę kontrolną, a wyniki z obu kohort były podobne. Po czwarte, nasze badanie nie wykazało wykrywalności zmian przedrakowych, w tym zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka przez TFF3.
Podsumowując, niniejsze badanie wykazało, że TFF3 w surowicy może być bardziej skutecznym biomarkerem EGC u Koreańczyków niż test pepsynogenu. Co więcej, połączenie TFF3 i testu z pepsynogenem miało zwiększoną moc diagnostyczną jako metoda przesiewowa. Dodatkowo, wyniki wskazały na możliwość powiązania poziomu TFF3 w surowicy z typem histologicznym i rodzajem różnicowania w EGC. Konieczne są dalsze duże badania w celu potwierdzenia silnej mocy predykcyjnej TFF3 w surowicy oraz testów łączonych z TFF3 i pepsynogenem u pacjentów z AGC lub EGC, jak również w celu wyjaśnienia roli TFF3 w surowicy jako biomarkera nieendoskopowego w populacyjnych badaniach przesiewowych w kierunku raka żołądka.
Ujawnienie
Hyun Seok Lee jest pierwszym autorem.
Konflikt interesów
Autorzy deklarują brak konkurencyjnych interesów dotyczących publikacji tej pracy.
Podziękowania
Niniejsze badanie (informacja o badaniu klinicznym: NCT03046745) było wspierane przez grant z National R&D Program for Cancer Control, Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea (1631100).