Abstract
Kość zapewnia pielęgnujące mikrośrodowisko dla szeregu typów komórek, które koordynują ważne funkcje fizjologiczne szkieletu, takie jak metabolizm energetyczny, homeostaza mineralna, osteogeneza i hematopoeza. Komórki śródbłonka tworzą skomplikowaną sieć naczyń krwionośnych, która organizuje i podtrzymuje różne mikrośrodowiska w kości. Niedawno zidentyfikowana heterogenność naczyń krwionośnych kości przemawia za istnieniem wielu nisz naczyniowych w obrębie szpiku kostnego. Unikalna kombinacja komórek i czynników definiujących dane mikrośrodowisko dostarcza sygnałów regulacyjnych, które pośredniczą w pełnieniu określonych funkcji. Ten przegląd omawia ostatnie osiągnięcia w naszym rozumieniu nisz naczyniowych w kości, które odgrywają krytyczną rolę w regulacji zachowania multipotencjalnych hematopoetycznych i mezenchymalnych komórek macierzystych podczas rozwoju i homeostazy.
1. Wprowadzenie
Ostatnie postępy w biologii naczyń krwionośnych zwiększyły nasze zrozumienie i wiedzę na temat naczyń krwionośnych i ich charakterystyki podczas różnych warunków fizjologicznych i patologicznych. Naczynia krwionośne nie tylko działają jako system transportowy, ale także odgrywają ważną rolę w rozwoju organów, morfogenezie tkanek, zapaleniu, tworzeniu barier i gojeniu się ran. Ponadto, aktywny udział naczyń krwionośnych w patogenezie wielu chorób sugeruje fundamentalną potrzebę zrozumienia tych wszechstronnych sieci transportowych w organizmie. Naczynia krwionośne stanowią integralną część układu kostnego, odgrywając wiele ról w utrzymaniu homeostazy kości. Znaczenie naczyń krwionośnych w kości zostało początkowo uznane przez chirurgów podczas naprawy i gojenia złamań kości. Istotna rola, jaką odgrywają naczynia krwionośne w rozwoju układu kostnego i w procesie naprawy złamań, jest przedmiotem intensywnych badań. Further, the cell-specific contributions in pleiotropic functions of bone such as regulating whole body metabolism , brain functions , and mineral homeostasis still need to be understood.
Naczynia krwionośne w kości są zgłaszane do zapewnienia pielęgnacyjnych mikrośrodowisk do hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCs) i mezenchymalnych komórek macierzystych (MSCs) . Różne mikrośrodowiska w kości nadal wymagają dobrej charakterystyki, aby zrozumieć ich funkcje podczas rozwoju, wzrostu i choroby. Ostatnie postępy techniczne w obrazowaniu kości znacząco poprawiły naszą podstawową wiedzę na temat szkieletowych naczyń krwionośnych. Celem tego przeglądu jest przedstawienie przeglądu ostatnich osiągnięć i współczesnego rozumienia naczynia kostnego i jego mikrośrodowiska.
2. Structure and Characterisation of Blood Vessels in the Skeletal System
2.1. Skeletal Blood Circulation
Kość posiada rozbudowaną sieć naczyń krwionośnych (Rycina 1) zużywających prawie 10-15% spoczynkowego rzutu serca . Przestrzenne rozmieszczenie naczyń krwionośnych umożliwia skuteczne i optymalne dostarczanie tlenu i substancji odżywczych do różnych miejsc w obrębie przedziału szpiku kostnego. Niezależnie od rodzaju kości, główne ukrwienie kości pochodzi z tętnic wnikających do obszaru korowego, które łączą się z zatokami śródkostnymi, by ostatecznie opuścić kość przez żyły. Jednak kształt i rodzaj szkieletu może mieć wpływ na układ sieci kapilarnej istniejącej pomiędzy tętnicami i żyłami. Typowe kości długie, takie jak kość udowa i piszczelowa, są zaopatrywane przez kilka tętnic i tętniczek, które są klasyfikowane na podstawie ich regionu zaopatrzenia w krew. Tętnica środkowa zwana również tętnicą odżywczą wchodzi do kości przez otwór i rozgałęzia się na szereg mniejszych tętnic i tętniczek zaopatrujących maksymalne regiony dorosłej kości. Utrzymuje ona wysokie ciśnienie krwi, aby dotrzeć do odległych miejsc, zwykle kończąc się w naczyniach włosowatych obecnych w metafizyce i endosteum. Istnieje centralna duża żyła, która odbiera krew z naczyń włosowatych obecnych w różnych regionach i odprowadza odtlenowaną krew i odpady odżywcze z kości. Tętnice okostnowe zaopatrują zewnętrzną powierzchnię kości i są połączone z tętnicami Haversa obecnymi w obszarze korowym poprzez tętnice Volkmanna. Tętnice Haversa biegną równolegle do osi podłużnej kości długiej w korze, podczas gdy krótsze tętnice Volkmanna biegną prostopadle do osi kości długiej . Tętnice Haversa zbiegają się ostatecznie w kapilarach metafizycznych, dostarczając krew do okolicy rdzenia. W przeciwieństwie do nich, krew dostarczana przez tętnice nasadowe nie ma drogi wejścia do obszaru śródkostnego kości długich, co pozwala na zachowanie odrębnego krążenia krwi w obszarze nasady. Tętnice nasadowe wnikają do kości z ciężkiej sieci splotów naczyniowych okołostawowych obecnych w pobliżu końców kości długich. Żyły odprowadzające krew nasadową są stosunkowo mniejsze w porównaniu z żyłami obecnymi w okolicy śródkostnej (ryc. 1).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
2.2. Heterogeneity in Blood Vessels
Różnice w ukrwieniu tętniczym przewidują istnienie w kości wielu podtypów żył i kapilar. Jednakże, różnorodność w obrębie tych naczyń krwionośnych nie była do niedawna dobrze doceniana. Fenestrowane lub sinusoidalne kapilary tworzą większość naczyń krwionośnych w naczyniach szkieletowych. Są to silnie rozgałęzione sieci naczyń krwionośnych występujące w jamie szpikowej kości. Komórki śródbłonka zatokowego wykazują ekspresję receptora-3 dla czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR3), podczas gdy śródbłonek tętnic kostnych jest negatywny dla Vegfr3 . Struktury naczyniowe w kości można wyróżnić jako zatoki lamininowe+/niskie Sca-1-/niskie, naczynia śródkostne Sca-1+laminina+ oraz tętnice centralne Sca-1+laminina+ . Badania nad naczyniami krwionośnymi podczas rozwoju postnatalnego doprowadziły do zidentyfikowania nowego podtypu naczyń krwionośnych nazwanego typem H, obecnego w aktywnie rosnących obszarach kości. Nazwano je typem H, ponieważ wykazują wysoki poziom ekspresji markerów naczyń krwionośnych, endomucyny (Emcn) i CD31 (Pecam1) w porównaniu z naczyniami sinusoidalnymi, które wykazują niski poziom tych markerów, a więc określane są jako typ L .
W aktywnie rosnącej kości naczynia typu H są obecne w metafizyce i endosteum, podczas gdy naczynia typu L dominują w całym obszarze śródkostnym. Kapilary typu H są linearnie zbudowanymi, kolumnowo ułożonymi naczyniami krwionośnymi w porównaniu z rozgałęzioną siecią kapilar typu L. Fronty naczyń typu H, które pośredniczą w angiogenezie w kości, zawierają wybrzuszone, uwypuklone struktury. Jednak znaczenie funkcjonalne tych unikalnych struktur w czole naczyniowym pozostaje nieznane. Tętniczki i arteriole wykazują ekspresję efryny B2 (Efnb2) i są negatywne dla ekspresji Emcn. Proponuje się, aby subpopulacja komórek śródbłonka w obrębie śródbłonka typu H, wykazująca ekspresję zarówno Efnb2, jak i Emcn, generowała tętniczkowe naczynia krwionośne (Efnb2+, Emcn-). Ta subfrakcja naczyń krwionośnych typu H wykazuje ekspresję innych markerów tętniczych, takich jak Sox17 i neuropilina-1. Tętnice są ściśle oplecione przez komórki mezenchymalne α-mięśni gładkich (αSMA+), podczas gdy mniejsze tętniczki mają komórki okołonaczyniowe αSMA- i receptor beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFRβ+). Liczne typy komórek mezenchymalnych kości i ich związek z podtypami naczyń krwionośnych omówiono w dalszej części niniejszego opracowania. Tak więc, naczynia krwionośne kości są heterogenne, unikalne i wymagają dogłębnych badań w celu zrozumienia specyficznych dla tkanek modyfikacji naczyniowych i wyspecjalizowanych funkcji.
3. Przepływ krwi i utlenowanie w kości
Przestrzenne rozmieszczenie naczyń krwionośnych jest skomplikowane i unikalne w każdej tkance, aby zapewnić właściwe zaopatrzenie całej tkanki lub narządu w tlen i składniki odżywcze. Organizacja odrębnych podtypów naczyń krwionośnych w kościach długich wskazuje na swoisty wzór przepływu krwi. Prędkość krwi jest większa w naczyniach typu H w porównaniu do naczyń typu L. Kiedy krew spływa z naczyń włosowatych typu H, prędkość krwi spada z każdym odgałęzieniem naczyniowym w metafizyce, by osiągnąć charakterystyczną niską prędkość dla naczyń włosowatych typu L w diafazie. Częste rozgałęzianie i łączenie się sieci naczyniowych w diafizie utrzymuje niską prędkość krwi w kapilarach diaphysealnych .
3.1. Oxygen Status in Bone Vascular Microenvironments
Szczególny wzorzec przepływu krwi w kości pokrywa się ze statusem tlenowym mikrośrodowiska kostnego. Pomiar lokalnego napięcia tlenu (pO2) u żywych myszy wykazał, że pO2 jest wyższe w obszarze endostealnym kości niż w głębszych regionach zatokowych. Regiony śródkostne są unaczynione przez naczynia włosowate i tętniczki typu H w porównaniu z naczyniami typu L w regionach zatokowych. Wykazano również, że niska przepuszczalność naczyń w naczyniach tętniczych i typu H utrzymuje niski poziom reaktywnych form tlenu (ROS) w mikrośrodowisku w porównaniu z fenestrowanymi, wysoce przepuszczalnymi sinusoidami . Analiza HSCs w Hoechst-perfused myszy wykazała, że lokalizacja długoterminowych HSCs (LT-HSCs) jest ograniczona do najmniej perfundowanych regionów w BM . Mikrośrodowisko niskotlenowe lub hipoksyjne wspomaga utrzymanie HSC i chroni je przed uszkodzeniami spowodowanymi stresem tlenowym. Zależna od hipoksji stabilizacja czynnika indukującego hipoksję (HIF) jest niezbędna dla kanonicznego szlaku sygnalizacyjnego HIF, który odgrywa rozbieżne role w naczyniach krwionośnych, komórkach mezenchymalnych i komórkach krwiotwórczych w mikrośrodowisku BM.
Hypoxia and HIF-1α-mediated regulation of chondrocyte growth and survival is essential for chondrogenesis and growth plate development . Ważnym celem downstream HIF-1α jest VEGF, podstawowy czynnik wymagany do tworzenia naczyń krwionośnych w warunkach fizjologicznych i patologicznych. VEGF odgrywa plejotropową rolę w regulacji wielu procesów podczas rozwoju, wzrostu i naprawy kości. Badania genetyczne na chondrocytach wykazały istotne funkcje VEGF w angiogenezie i tworzeniu kości, a także w regulacji chondrogenezy. Tak więc, regulacja HIF pod wpływem hipoksji kontroluje poziom VEGF w celu sprzężenia wzrostu naczyń krwionośnych i osteogenezy w kości. Stabilizacja HIF w osteoprogenitorach skutkuje rozszerzeniem niszy HSC i promocją produkcji erytropoetyny w kości. HSC wykorzystują również sygnalizację HIF do precyzyjnego regulowania ich cyklu komórkowego i statusu quiescence w BM .
Genetyczne i farmakologiczne manipulacje przepływu krwi w rozwijających się rybach zebra wpłynęły na sygnalizację syntazy tlenku azotu w prymitywnych HSC, co spowodowało wadliwy rozwój HSC . Przepływ krwi jest również ważnym graczem w mobilizacji komórek krwiotwórczych z kości do różnych narządów i tkanek. U myszy, naczynia zatokowe o wysokiej przepuszczalności sprzyjają migracji i różnicowaniu HSPCs. Zmniejszająca się z wiekiem w kościach liczba naczyń i tętniczek typu H prowadzi do zmniejszenia perfuzji krwi szkieletowej i funkcji HSC. Ponadto, manipulowanie przepływem krwi w kości prowadzi do zaburzeń angiogenezy i tworzenia kości, co sugeruje, że przepływ krwi jest potencjalną przyczyną utraty kości związanej z wiekiem. Te przekonujące dowody przemawiają za znaczeniem przepływu krwi w utrzymaniu homeostazy szkieletu poprzez regulację tworzenia kości i hematopoezy.
3.2. Kliniczne znaczenie przepływu krwi w szkielecie
Pomimo różnic w strukturze kości, badania na modelach gryzoni okazały się korzystne dla rozwoju strategii terapeutycznych ukierunkowanych na choroby kości u ludzi. Podstawowa wiedza na temat naczyń krwionośnych i przepływu krwi w układzie kostnym pochodzi głównie z badań przeprowadzonych na modelach gryzoni. Gryzonie wykazują związaną z wiekiem utratę masy kostnej, podobną do tej występującej u ludzi. Co godne uwagi, identyfikacja spadku liczby kapilar w tętnicach kostnych wraz z wiekiem u myszy odpowiada związanemu z wiekiem spadkowi tętniczego przepływu krwi w tętnicy udowej u ludzi. Ostatnie wykazanie zmniejszonych naczyń typu H u starzejących się i osteoporotycznych ludzi podkreśla znaczenie badania szkieletowych naczyń krwionośnych u gryzoni.
Wzrastająca liczba dowodów klinicznych wskazuje na znaczenie przepływu krwi w utrzymaniu homeostazy układu kostnego. Zmniejszony dopływ krwi był mierzony w kościach starszych kobiet z warunkami osteoporotycznymi. Upośledzenie ukrwienia kości powoduje śmierć komórek kostnych prowadzącą do rozwoju osteonekrozy. Badania porównawcze u pacjentów z jednostronną chorobą okluzyjną tętnic wykazały szkodliwy wpływ upośledzonego przepływu krwi na mineralizację kości. Wady w przepływie krwi w obszarze podchrzęstnym zostały zidentyfikowane jako potencjalny mechanizm w generowaniu choroby zwyrodnieniowej stawów. Zaburzenia ogólnoustrojowe, takie jak cukrzyca, przewlekła obturacyjna choroba płuc i nadciśnienie tętnicze, które upośledzają perfuzję naczyniową, są związane z defektami kostnymi. Ponadto, dopływ krwi jest krytyczny dla inicjacji tworzenia kalusa podczas gojenia i naprawy złamań. Nieprawidłowe tworzenie naczyń krwionośnych obserwuje się w miejscach złamań, co wskazuje na opóźnienie procesów gojenia i regeneracji. Warunki osteopenii wywołane chorobą, takie jak odpoczynek w łóżku i odciążenie kończyny tylnej, również wiążą się ze zmianami w ukrwieniu kości. Pomimo danych klinicznych potwierdzających wyniki badań eksperymentalnych, konieczne są dalsze badania w celu zrozumienia mechanizmów molekularnych zaangażowanych w powstawanie tych stanów klinicznych.
4. Mikrośrodowisko naczyniowe dla komórek mezenchymalnych
4.1. Types of Mesenchymal Stem and Progenitor Cells Forming Bone Marrow Stroma
Komórki linii mezenchymalnej obejmujące większość populacji komórek zrębu szpiku kostnego stanowią ważny składnik mikrośrodowiska szpiku kostnego. Multipotencjalne mezenchymalne komórki macierzyste i progenitorowe (MSPCs) mogą generować różne typy mezenchymalnych komórek zrębu szpiku kostnego, w tym osteoblasty, chondrocyty, adipocyty i komórki siateczkowe. Zrozumienie hierarchicznych zależności między komórkami zrębowymi BM jest wciąż intensywnym obszarem badań. Chociaż sugerowano okołonaczyniowe pochodzenie MSPCs w różnych narządach, w rozwijającym się szpiku kostnym zidentyfikowano odrębne fale komórek zrębowych. Genetyczne techniki śledzenia linii rozwoju dostarczyły znaczącej wiedzy w zrozumieniu heterogenności związanej z komórkami mezenchymalnymi BM. Komórki Nestin-GFP+ oplatają komórki śródbłonka (ECs), które tworzą tętnice i naczynia włosowate typu H. Okołonaczyniowe komórki Nestin-GFP+ zostały zidentyfikowane jako marker wczesnych MSPCs, które mogą generować zręby szpiku kostnego i komórki linii kostnej. Podobnie, neonatalne komórki mezenchymalne osterix+ posiadają potencjał do generowania komórek linii kostnej, chondrocytów, adipocytów i zrębu BM. W przeciwieństwie do tego, osterix+ embrionalne i dorosłe komórki mezenchymalne wykazują ograniczony potencjał. Co godne uwagi, zarówno komórki osterix+ jak i Nestin-GFP+ są obecne w pobliżu kapilar typu H i nieobecne wokół perisinusoidalnych kapilar typu L. Sugerowano, że komórki stromalne okołonaczyniowe wykazujące ekspresję receptora leptyny (LepR) mogą przyczynić się do powstania komórek linii kostnej, jeśli zostaną oznaczone we wczesnym okresie rozwoju. Co znamienne, ekspresja LepR w dorosłych komórkach mezenchymalnych promuje ich potencjał adipogenny, hamując los komórek osteogennych. Komórki LepR+ przyczyniają się do powstawania w szpiku kostnym komórek wykazujących ekspresję ligandu 12 chemokiny o motywach C-X-C (Cxcl12). Komórki mezenchymalne Nestin-negatywne, wykazujące ekspresję Cxcl12, stanowią mikrośrodowisko wspierające HSC. Dlatego interesujące będzie zastosowanie systemu indukowanego (-CreER), aby zrozumieć specyficzny dla danego etapu udział komórek LepR+ w zrębie BM.
W przeciwieństwie do okołonaczyniowych MSPCs, zidentyfikowano również komórki pochodzenia pozanaczyniowego, które przyczyniają się do powstawania komórek linii kostnej i zrębu BM. Śledzenie linii komórek pochodzenia chondrogennego przy użyciu systemu Col2-CreER wykazało ich potencjał do tworzenia komórek linii kostnej i komórek zrębu siateczkowego obfitujących w Cxcl12. Podobnie, śledzenie linii przy użyciu innych systemów chondrogennych, takich jak Sox9- i Aggrecan-CreER, również potwierdziło potencjał komórek do generowania wielu komórek linii mezenchymalnej. Identyfikacja Gremlin1 jako markera dla komórek o potencjale osteochondroretikularnym wskazuje na możliwość istnienia odrębnych podtypów progenitorowych w obrębie puli MSPCs. Klonalnie ekspandujące komórki Gremlin1+ zidentyfikowano w obszarze płytki wzrostowej i metafizy i nie wykazują one potencjału różnicowania adipocytów. Badania te wskazują na istnienie heterogenności MSPCs i potrzebę zrozumienia podtypów w obrębie populacji w celu określenia ich hierarchicznej zależności.
4.2. Lokalizacja Mezenchymalnych Komórek Stromalnych w Niszach Naczyniowych
Lokalizacja MSPCs sugeruje, że wiele regionów w mikrośrodowisku szpiku kostnego może wspierać i zapewniać nisze dla MSPCs. Komórki Col2+, Sox9+, i Aggrecan+ znajdują się na płytce wzrostowej, która jest regionem awaskularnym. Komórki Gremlin1+ są obecne zarówno w obszarze płytki wzrostowej, jak i metafizy. Komórki Nestin-GFP+ znajdują się wokół tętnic i w metafizyce. Komórki mezenchymalne PDGFRβ+ wykazują rozmieszczenie podobne do komórek Nestin-GFP+ . Większość komórek osterix+ zlokalizowana jest wokół naczyń typu H w metafizyce. Komórki LepR+ i Cxcl12+ są w większości zlokalizowane wokół naczyń typu L (perisinusoidalnych). Chondrocyty są obecne w strefie awaskularnej, zwykle w płytce wzrostu lub nasadach kości. Progenitory osteogeniczne są zlokalizowane wokół naczyń typu H w obszarze metafizy i endosteum. Komórki tłuszczowe lub adipocyty są preferencyjnie obecne w przestrzeni perisinusoidalnej diafizy . Komórki siateczkowe są również zlokalizowane wokół naczyń typu L w obszarze okołostawowym. Komórki mięśni gładkich naczyń to komórki αSMA+ periarterialne, szczelnie oplatające tętnice w mikrośrodowisku szpiku kostnego. Tak więc subpopulacje heterogenicznych mezenchymalnych komórek zrębu BM preferencyjnie lokalizują się wokół specyficznych podtypów naczyń krwionośnych, sugerując istnienie wyspecjalizowanych mikrośrodowisk naczyniowych (Figura 2).
Wydania sugerują centralną rolę naczyń krwionośnych we wspieraniu lokalnego mikrośrodowiska. Wysoka ekspresja czynników pro-osteogennych w naczyniach typu H generuje mikrośrodowisko wymagane dla osteoprogenów. Promowanie kapilar typu H w kości skutkuje zwiększeniem liczby osteoprogenitorów. Podobnie, płytkopochodny czynnik wzrostu B (PDGF-B) uwalniany przez śródbłonek wiąże się z receptorem PDGF obecnym na komórkach mezenchymalnych, aktywując szlaki sygnalizacyjne pośredniczące we wzroście. Nadekspresja PDGF-B w śródbłonku kostnym powoduje zwiększenie liczby komórek mezenchymalnych PDGFRβ+ w szpiku kostnym. Komórki mezenchymalne uwalniają również czynniki angiogenne, takie jak VEGF, angiopoetyna, FGF i BMP, aby utrzymać wzajemne relacje w regulacji określonego mikrośrodowiska szpiku kostnego.
5. Naczynia krwionośne w mikrośrodowisku hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC)
5.1. Bone Endothelial Cells in HSC Maintenance
Silna współzależność ECs i HSCs została zilustrowana zarówno podczas pierwotnej, jak i ostatecznej hematopoezy. Znaczenie naczyń krwionośnych BM było początkowo doceniane jedynie w trombopoezie, mobilizacji i naprowadzaniu komórek macierzystych. Identyfikacja długotrwałego (LT) występowania HSCs w pobliżu naczyń krwionośnych wywołała ogromne zainteresowanie tą dziedziną w celu zrozumienia niszy naczyniowej szpiku kostnego. Zidentyfikowano, że hodowlane ECs z narządów niehematopoetycznych, takich jak serce i wątroba, mogą utrzymywać HSCs in vitro, podczas gdy ECs z nerek nie mają takiego potencjału. Późniejsza identyfikacja specyficznych tkankowo sygnałów molekularnych w ECs sugerowała unikalny potencjał śródbłonka szpiku kostnego w głębokim wspieraniu HSCs i hematopoezy w porównaniu z ECs z innych narządów.
Swoista dla śródbłonka delecja glikoproteiny 130 (gp130), podjednostki receptorów wiążących chemokiny z rodziny IL-6, skutkowała hipokomórkowym szpikiem i zmniejszoną liczbą HSC. Regeneracja ECs zatokowych po napromieniowaniu była poważnie zaburzona po zahamowaniu sygnalizacji VEGFR2 za pomocą przeciwciała blokującego. Sugeruje się, że selektyna E ulega ekspresji wyłącznie w śródbłonku szpiku kostnego, a delecja tego genu zwiększa quiescence HSC i odporność na napromieniowanie. Oprócz bezpośredniego kontaktu z komórkami, ECs zostały zilustrowane jako uwalniające rozpuszczalne czynniki zwane czynnikami angiokrynnymi w celu regulacji mikrośrodowiska HSC. Cxcl12 i czynnik komórek macierzystych (Scf) są ważnymi i szeroko badanymi czynnikami angiokrynnymi BM ECs zaangażowanymi w regulację homeostazy HSC. Specyficzna dla komórek śródbłonka delecja Scf spowodowała zmniejszenie liczby HSC z obniżonym potencjałem repopulacji po przeszczepieniu BM. W podobnym badaniu, delecja Cxcl12 w ECs spowodowała zubożenie HSC i ich długotrwałą aktywność repopulacyjną. W ostatnim badaniu aktywacja sygnalizacji Notch w ECs doprowadziła do ekspansji zarówno komórkowych, jak i angiokrynnych komponentów mikrośrodowiska HSC. Śródbłonkowa sygnalizacja Notch promowała tworzenie nowych kapilar typu H, małych tętniczek, PDGFRβ+ okołonaczyniowych komórek mezenchymalnych i komórkowych poziomów Scf .
5.2. Arteriolar Microenvironments for Long-Term HSCs
Mikrośrodowiska tętniczek składające się z tętniczych ECs i otaczających komórek mezenchymalnych NG2+ zostały wykazane w celu utrzymania HSC w stanie quiescent . Podobnie wykazano, że zatokowe naczynia krwionośne i otaczające je komórki mezenchymalne LepR+ również zapewniają mikrośrodowiska do utrzymania populacji HSC. W innym badaniu wykazano, że α-katulina GFP+ c-Kit+ HSCs lokalizują się w centralnym regionie szpiku, składającym się z zatokowego mikrośrodowiska utworzonego przez zatokowe naczynia krwionośne i komórki mezenchymalne LepR+. Proponuje się również pojedyncze mikrośrodowisko zatokowo-przewodowe zarówno dla spokojnych, jak i dzielących się HSCs. Wykazano, że tętnicze naczynia krwionośne o mniejszej przepuszczalności utrzymują HSC w niskim ROS w porównaniu z wysoce przepuszczalnymi zatokami zaangażowanymi w trafficking i homing komórek. Wzmocnienie śródbłonkowych naczyń krwionośnych z sygnalizacją Notch prowadzi do ekspansji nisz HSC, co skutkuje zwiększoną liczbą HSC i ich funkcją u młodych myszy. Ostatnio zidentyfikowano ekspresję Hoxb5 w BM w celu wyodrębnienia populacji LT-HSCs. Przestrzenna lokalizacja Hoxb5+ HSCs wskazuje, że są one bezpośrednio związane z VE-cadherin+ ECs, co wskazuje na ich bliski związek z naczyniami krwionośnymi w mikrośrodowisku BM. Badanie nie dostarcza dalszych szczegółów dotyczących mikrośrodowiska naczyniowego w pobliżu Hoxb5+ HSCs. Interesujące będzie zrozumienie lokalizacji Hoxb5+ HSCs w kontekście wielu przedziałów naczyniowych obecnych w mikrośrodowisku BM.
6. Concluding Remarks
Despite emerging interest in the bone vasculature and that manipulating blood vessels might regulate the BM microenvironment, our knowledge of heterogeneous vascular niches and endothelial regulatory factors is limited, to gain insight into the vessel-mediated organisation of the BM microenvironment. Tabela 1 zawiera zestawienie ważnych czynników badanych w komórkach śródbłonka kostnego i ich specyficznych funkcji. Staje się coraz bardziej oczywiste, że naczynia kostne są bardzo złożone, heterogennie złożone z różnych typów naczyń krwionośnych i obdarzone wyspecjalizowanymi funkcjami, które kontrolują tworzenie kości, hematopoezę i regenerację kości. ECs tworzące te heterogenne naczynia krwionośne, wraz z uwalnianymi przez nie czynnikami angiokrynnymi i wspierającymi je typami komórek otaczających, przyczyniają się do tworzenia wielu mikrośrodowisk w szpiku kostnym. Dodatkowo, lokalny status tlenowy generowany przez organizację kapilar i mikrokrążenia reguluje zachowanie i funkcje mikrośrodowisk. Zaangażowanie wielu czynników i typów komórek sugeruje istnienie zdyscyplinowanych mechanizmów regulacyjnych kontrolujących integralność lokalnych nisz. Wyodrębnienie komórkowych i molekularnych komponentów tych lokalnych mikrośrodowisk zwiększy nasze zrozumienie klinicznie istotnych HSCs i MSCs w kości.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Masa kostna jest poważnie zaburzona w zmianach fizjologicznych, takich jak starzenie się oraz w chorobach ogólnoustrojowych, takich jak cukrzyca i niedoczynność tarczycy. Mikrośrodowisko BM jest modyfikowane zgodnie z tymi fizjologicznymi i patologicznymi warunkami w organizmie. Zmiany te mogą obejmować wzmocnienie lub zmniejszenie specyficznego mikrośrodowiska w obrębie szpiku kostnego, aby skompensować zmiany w fizjologii całego organizmu. Na przykład, zmiany fizjologiczne związane z wiekiem prowadzą do utraty masy kostnej i wiążą się z utratą naczyń typu H, które zapewniają mikrośrodowisko wspierające dla osteoprogenitorów. Podobnie, zmiany w mikrośrodowisku BM obserwowano podczas nowotworów i przerzutów. Te dowody silnie przemawiają za tym, że dynamiczna natura mikrośrodowiska szpiku kostnego ulega modyfikacjom w oparciu o lokalne i systemowe wymagania i funkcje.
ECs odgrywające centralną rolę w konstruowaniu i orkiestracji różnych mikrośrodowisk w BM mogą potencjalnie służyć jako doskonały cel do manipulowania specyficznymi niszami w kości. Reaktywacja naczyń typu H u starzejących się myszy mogłaby promować neosteogenezę, prowadząc do tworzenia nowych kości i wzrostu masy kostnej. Pomimo potencjalnych zastosowań terapeutycznych, ograniczona wiedza na temat unaczynienia kości poważnie wpływa na nasze zrozumienie organizacji i lokalizacji mikrośrodowisk w kości. Scharakteryzowanie heterogenicznych naczyń krwionośnych i ich czynników pochodzących ze śródbłonka oraz dalszy wgląd w komórkowe i molekularne składniki mikrośrodowisk są krytyczne dla rozwikłania interakcji i roli naczyń krwionośnych w regulacji architektury szpiku kostnego w różnych warunkach fizjologicznych i patologicznych.
Konflikt interesów
Autor oświadcza, że nie ma żadnego konfliktu interesów dotyczącego publikacji tej pracy.
Podziękowania
Fundacja została zapewniona przez Wellcome Trust, Royal Society, i Medical Research Council, UK.
.