The Origins of Antibody Diversity
Czy kiedykolwiek zastanawiałeś się, jak ludzkie ciało może rozpoznawać i zwalczać ogromną liczbę struktur antygenowych pomimo naszego stosunkowo niewielkiego rozmiaru genomu? Nie jesteś sam. Układ odpornościowy to zadziwiająco złożony i wspaniały system, który nie przestaje zadziwiać nawet najbardziej doświadczonych badaczy. Jeśli chcesz zrozumieć, skąd bierze się różnorodność przeciwciał i jak organizm wytwarza niezwykle zróżnicowany repertuar przeciwciał, oto kilka rzeczy, które musisz wiedzieć.
Origins of Antibody Diversity
Choć formalne badania nad przeciwciałami rozpoczęły się w 1890 roku, gdy niemiecki fizjolog Emil von Behring oraz japoński lekarz i bakteriolog Kitasato Shibasaburo sformułowali teorię odporności humoralnej, to dopiero na początku lat 60. amerykański biolog Gerald Edelman odkrył, że przeciwciała składają się z połączonych wiązaniami disiarczkowymi łańcuchów ciężkich i lekkich.
W tym samym okresie brytyjski biochemik i laureat Nagrody Nobla Rodney Porter scharakteryzował regiony wiązania przeciwciał (Fab) i ogona przeciwciał (Fc) w IgG. W tym okresie zidentyfikowano również inne izotopy przeciwciał.
Istnieją dwie główne teorie dotyczące pochodzenia różnorodności przeciwciał: teoria linii zarodkowej i teoria dywersyfikacji somatycznej.
Zgodnie z teorią germinalną, każda indywidualna struktura regionu zmiennego przeciwciała jest zakodowana w oddzielnym genie germinalnym. Twierdziła ona również, że repertuar przeciwciał lub immunoglobulin jest w znacznym stopniu dziedziczony. Jednak po dokonaniu przeglądu, społeczność naukowa orzekła, że teoria ta nie ma zastosowania u ludzi i myszy, ale wydaje się występować u Elasmobranchs.
Z drugiej strony, teoria dywersyfikacji somatycznej utrzymuje, że geny, które dają początek przeciwciałom są generowane, ponieważ odziedziczone geny ulegają rozległym zmianom somatycznym podczas życia osobnika. Chociaż udowodniono, że ta teoria jest częściowo prawdziwa, ponieważ hipermutacja somatyczna jest obecnie powszechnie uznawana, inne cechy różnorodności przeciwciał, takie jak rearanżacja genów somatycznych i przełączanie izotypów, wymagają dalszego wyjaśnienia.
Oprócz tych dwóch głównych teorii, istnieją inne teorie proponujące, że różnorodność przeciwciał jest powodowana przez zupełnie inne mechanizmy, takie jak to, że dwa lub więcej genów współdziałają w celu utworzenia zmiennego regionu immunoglobuliny.
Powstawanie różnorodności przeciwciał
Układ odpornościowy używa dwóch podejść w rozpoznawaniu i atakowaniu patogenów: odporności wrodzonej i odporności adaptacyjnej.
Wrodzony układ odpornościowy wykorzystuje ogólne systemy rozpoznawania patogenów (monocyty, makrofagi, komórki tuczne, komórki dendrytyczne, komórki B1, granulocyty i wrodzone komórki limfoidalne), które, choć w dużej mierze nieswoiste, są zdolne do natychmiastowego atakowania inwazyjnych patogenów. Alternatywnie, adaptacyjny system odpornościowy, który w dużej mierze opiera się na limfocytach B i T, musi zostać aktywowany przez antygen, zanim będzie mógł wykonać swoją pracę.
Więc, jak dokładnie system odpornościowy wytwarza zróżnicowany repertuar immunoglobulin zdolnych do rozpoznania prawie każdej możliwej struktury antygenowej?
Ciało nie musi być wystawione na działanie antygenu, aby wytworzyć przeciwciała. W rzeczywistości może on sam wytworzyć ponad 1012 różnych cząsteczek przeciwciał (repertuar przeciwciał przedimmunologicznych). Na tym etapie różnorodność przeciwciał uzyskuje się poprzez:
- Połączenie łańcuchów VL i VJ w celu utworzenia funkcjonalnego łańcucha lekkiego oraz łańcuchów VH, DH i JH w celu utworzenia funkcjonalnego łańcucha ciężkiego.
- Proces rekombinacji V(D)J, gdy dodatkowe nukleotydy są dodawane pomiędzy segmentami genu łańcucha ciężkiego i lekkiego.
- Wykluczenia alleli
- Redagowanie receptora komórek B
- Parowanie VH-VL
Repertuar przeciwciał również doświadcza wykładniczego wzrostu po wielokrotnej ekspozycji na antygen. Kiedy tak się dzieje, komórki B wytwarzają przeciwciała o wyższym powinowactwie poprzez proces znany jako dojrzewanie powinowactwa, zjawisko, które jest w dużej mierze przypisywane dużemu nagromadzeniu mutacji punktowych w ciężkich i lekkich łańcuchach sekwencji kodującej regionu V. Proces ten jest również nazywany hipermutacją somatyczną, ponieważ wskaźnik mutacji spontanicznych jest około milion razy większy w porównaniu z innymi genami.
Różnicowanie przeciwciał jest również osiągane poprzez rekombinację z przełączaniem klas (CSR) lub przełączanie izotypów, mechanizm biologiczny, który zmienia typ immunoglobuliny wytwarzanej przez komórkę B (np. IgM na IgG). W procesie tym region stały łańcucha ciężkiego ulega zmianie, podczas gdy jego region zmienny pozostaje niezmieniony. W efekcie swoistość antygenu nie ulega zmianie, ale przeciwciało zyskuje zdolność do interakcji z różnymi cząsteczkami efektorowymi.
.