Dieter Hoelzer, MD, PhD
Professor of Medicine, Department of Hematology, University of Frankfurt, Frankfurt, Germany
H&O Czy może Pan wyjaśnić różne warianty białaczki Burkitta?
DH Chłoniak Burkitta i białaczka Burkitta (zwana również ostrą białaczką limfocytową z dojrzałych komórek B) mają identyczne aberracje cytogenetyczne, markery powierzchniowe i genetykę molekularną. Objawy kliniczne chłoniaka Burkitta przypominają bardziej chłoniaki o wysokim stopniu złośliwości, podczas gdy ALL B-komórkowa jest podobna do innych podtypów ALL. Dodatkowo, istnieje znacząca różnica w epidemiologii. Chłoniak Burkitta jest endemiczny w Afryce i stanowi rzadką jednostkę chorobową w krajach zachodnich. U pacjentów zakażonych wirusem HIV chłoniak Burkitta jest jednym z najbardziej dominujących nowotworów złośliwych, występujących wtórnie.
Aberracje cytogenetyczne są identyczne w chłoniaku Burkitta i dojrzałej ALL z komórek B: translokacje t(8;14)(q24;q32), t(8;22)(q24;q11), ta ostatnia odzwierciedlająca chromosom 8q24 zestawiony z locus genu łańcucha ciężkiego immunoglobuliny na chromosomie 14q32, oraz najrzadziej translokacja t(2;8)(p12;q24) obejmująca locus genu kappa immunoglobuliny na 2p12.
Immunoglobulina powierzchniowa jest obecna zarówno w dojrzałej ALL z komórek B, jak i w chłoniaku Burkitta, którego komórki są zwykle terminalnie deoksynukleotydylotransferazowe (TdT)-negatywne. Antygeny CD19, jak również antygeny CD20, ulegają ekspresji w ponad 90% komórek w obu jednostkach chorobowych, co jest potencjalnie interesujące dla rozwoju specyficznych terapii przeciwciałami.
H&O Jaki jest standard opieki nad pacjentami z białaczką Burkitta i jakie sukcesy odnieśliśmy w jej leczeniu?
DH Dwie dekady temu dorośli pacjenci z dojrzałą białaczką z komórek B byli leczeni protokołami opracowanymi dla ALL. Wyniki były fatalne, z 5-letnim przeżyciem wynoszącym mniej niż 10% w prawie wszystkich doniesieniach w literaturze.1 Jednak strategie leczenia B-komórkowej ALL zmieniły się, gdy pojawiły się skuteczne metody w chłoniaku Burkitta.
Pierwszym z nich było wprowadzenie frakcjonowanego cyklofosfamidu w dużych dawkach w chłoniaku Burkitta. Od tego czasu opracowano protokoły leczenia obejmujące frakcjonowane środki alkilujące w dużych dawkach, metotreksat (MTX) w dużych dawkach i arabinozyd cytozyny w dużych dawkach w połączeniu z bardziej „konwencjonalnymi” lekami, takimi jak steroidy, winkrystyna i antracykliny. Wskaźnik wyleczeń w chłoniaku Burkitta u dorosłych poprawił się do 50%; wyniki w dojrzałej ALL z komórek B również się poprawiły, ale w mniejszym stopniu.
Racjonalnym powodem stosowania tych schematów jest szybki czas podwajania się komórek złośliwych. Cykle leczenia mają krótką długość około 5 dni, a pomiędzy cyklami leczenia są tylko krótkie przerwy, aby uniknąć odbudowy populacji komórek złośliwych.
H&O Czy schematy pediatryczne są uważane za korzystne u dorosłych pacjentów?
DH Mniej więcej wszystkie skuteczne schematy stosowane w białaczce/chłoniaku Burkitta u dorosłych wywodzą się z protokołów pediatrycznych. Są to przede wszystkim schematy CODOX-M (cyklofosfamid, winkrystyna, doksorubicyna, metotreksat w dużych dawkach)/IVAC (ifosfamid, etopozyd i cytarabina w dużych dawkach) oraz hyper-CVAD (hiperfrakcjonowany cyklofosfamid, winkrystyna, doksorubicyna i deksametazon)-Ara-C/MTX, a także schematy w badaniach niemiecko-berlińsko-frankfurcko-munsterskich (BFM) i francuskich LMB. Dzięki tym protokołom odsetek wyleczeń dziecięcego chłoniaka/ białaczki Burkitta jest wysoki i wynosi 80-90%.2,3 Gdy te same schematy zastosowano u dorosłych, wskaźniki wyleczeń poprawiły się o 50% lub więcej, co stanowi znaczną poprawę w porównaniu z wcześniejszym odsetkiem przeżyć wynoszącym mniej niż 10%, ale nadal jest wyraźnie gorsze od wyników uzyskanych u dzieci. W szczególności u pacjentów w podeszłym wieku (>50 lat) z dojrzałą ALL B-komórkową obserwowano jedynie umiarkowaną poprawę.
H&O Jakie są niektóre z nierozwiązanych problemów w leczeniu białaczki Burkitta?
DH Kiedy schematy pediatryczne z krótkimi, intensywnymi, wysokodawkowymi terapiami były stosowane u dorosłych, powodowały one, w przeciwieństwie do dzieci, znacznie większą toksyczność – neurotoksyczność i zapalenie błon śluzowych w szczególności. Toksyczności te prowadziły do wydłużenia faz zdrowienia, a tym samym opóźnienia leczenia, co jest niekorzystne w tych jednostkach chorobowych. Tak więc dalsza intensyfikacja nie wydawała się być jedynym sposobem na poprawę wyników leczenia chłoniaka/ białaczki Burkitta u dorosłych.
Nową opcją leczenia u dorosłych było połączenie ustalonych chemioterapii z terapią przeciwciałami, w szczególności rytuksymabem (Rituxan, Genentech), ze względu na wysoką ekspresję CD20. W 2 badaniach nad chłoniakiem/ białaczką Burkitta u dorosłych znacznie zwiększono przeżywalność. W jednym z badań analizowano schemat rytuksymab plus hiper-CVAD.4 W tym badaniu leczono 44 pacjentów z nowo rozpoznaną białaczką Burkitta niezwiązaną z HIV, białaczką/chłoniakiem Burkitta lub ALL z komórek B (mediana wieku 46 lat; 23% ≥60 lat). Rytuksymab w dawce 375 mg/m2
podawano w dniach 1 i 11 hiper-CVAD oraz w dniach 1 i 8 metotreksatu i cytarabiny, w sumie 8 dawek. Całkowity odsetek całkowitych odpowiedzi (CR) wyniósł 89%, a u 2 pacjentów uzyskano częściową odpowiedź (PR); wszyscy pacjenci w wieku 60 lat lub starsi uzyskali CR. Wskaźniki 3-letniego przeżycia były lepsze niż u chorych leczonych wyłącznie hiper-CVAD.
Innym badaniem jest schemat B-NHL/ALL 90, w którym rytuksymab również łączono z intensywną chemioterapią.5 W badaniu tym podawano protokół obejmujący rytuksymab w dawce 375 mg/m2 przed każdym cyklem chemioterapii i 2 cykle podtrzymujące, z dodatkiem 2 cykli Ara-C w dużej dawce (2 g/m2). Młodsi pacjenci (<55 lat) otrzymywali MTX w dużej dawce 1,5 g/m2, a starsi pacjenci (>55 lat) otrzymywali MTX w dawce zmniejszonej do 500 mg/m2 i bez Ara-C w dużej dawce. 227 pacjentów z białaczką/chłoniakiem Burkitta, ALL z komórek B lub pierwotnym chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL) śródpiersia można było ocenić pod kątem odpowiedzi po pierwszych 2 cyklach. Wskaźnik CR wyniósł 90% u pacjentów z białaczką/chłoniakiem Burkitta, 83% u pacjentów z ALL z komórek B i 69% u pacjentów z pierwotnie śródpiersiowym DLBCL. Całkowite przeżycie wyniosło 89% dla chłoniaka Burkitta i 87% dla dojrzałej B-komórkowej ALL w populacji pacjentów w wieku 15-55 lat.
Więc widzimy, że podczas gdy strategie chemioterapii w chłoniaku Burkitta/ białaczce były badane u pacjentów pediatrycznych, połączenie z terapią przeciwciałami jest obecnie pionierem w populacji pacjentów dorosłych i może być przeniesione do protokołów pediatrycznych (np. dla pacjentów wysokiego ryzyka).
Ponieważ wyniki leczenia dorosłych pacjentów z chłoniakiem Burkitta/ białaczką znacznie się poprawiły, istnieją obecnie 2 główne problemy. Jednym z nich jest wyzwanie do dalszej poprawy wyników, co można osiągnąć poprzez wcześniejszą identyfikację pacjentów źle reagujących na leczenie. Analizowane dotychczas parametry laboratoryjne i kliniczne nie pozwalają na jednoznaczne zdefiniowanie populacji o niskim ryzyku, prawdopodobnie ze względu na małe kohorty pacjentów w różnych badaniach. Nowe podejścia mogą obejmować analizę pozytronowej tomografii emisyjnej fluorodeoksyglukozy w celu wykrycia osób wcześnie odpowiadających i nieodpowiadających na leczenie. Ci ostatni byliby kandydatami do alternatywnego leczenia zamiast kontynuowania proponowanego schematu.
Innym ważnym zagadnieniem jest zmniejszenie toksyczności związanej z tym intensywnym schematem chemioterapii. Interesujące jest to, że rytuksymab nie zwiększył wzorca i zakresu toksyczności. Dlatego kolejnym krokiem byłoby zmniejszenie liczby cykli chemioterapii (np. u chorych, którzy wcześnie odpowiedzieli na leczenie). Konieczne jest jednak, aby redukcja ta nie wpłynęła na doskonałe wskaźniki przeżycia. Jest to sytuacja, z którą mamy do czynienia po raz pierwszy w leczeniu chłoniaka/białaczki Burkitta u dorosłych, a którą wcześniej przedstawiali i przeżywali nasi koledzy pediatrzy. Obecnie mamy do czynienia z ograniczeniem skutecznego podejścia terapeutycznego, ale miejmy nadzieję, że doprowadzi to do bardziej zindywidualizowanej terapii.
H&O Jakie są nowe metody, które mogą przynieść obiecujące wyniki w przyszłości?
DH Z dostępnych obecnie danych oraz z prowadzonych badań nie wynika jednoznacznie, jak należy postępować. Obecnie koncentrujemy się na doprowadzeniu obiecujących chemioterapii i terapii przeciwciałami w chłoniaku/ białaczce Burkitta do standardu, ale także na rozszerzeniu tych terapii na innych pacjentów, tak jak to się udało u pacjentów Burkitta zakażonych HIV.6 Nowe opcje leczenia obejmują dodatkową terapię przeciwciałami, takimi jak skierowane przeciwko CD19; na przykład wykazano, że blinatumomab (MT-103, Micromet) eliminuje w szczególności komórki docelowe.7 Inne możliwości leczenia mogą polegać na ulepszonym przeszczepieniu komórek macierzystych u lepiej zdefiniowanych osób we wczesnym okresie braku odpowiedzi lub na nowych klasach i zasadach terapii, takich jak ukierunkowanie molekularne (np. za pomocą różnych inhibitorów).
1. Hoelzer D, Ludwig W-D, Thiel E, et al. Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1996;87:495-508.
2. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M. Improved treatment results in childhood B-cell neoplasm with tailored intensification of therapy: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 1999;94:3294-3306.
3. Patte C, Auperin A, Michon J, et al. The Societe Francaise d’Onkologie Pediatrique LMB89 protocol: highly effective multiagent chemotherapy tailored to the tumor burden and initial response in 561 unselected children with B-cell lymphomas and L3 leukemia. Blood. 2001;97:3370-3379.
4. Thomas DA, Kantarjian H, Cortes J, et al. Long-term outcome after hyper-CVAD and rituximab chemoimmunotherapy for Burkitt (BL) or Burkitt-like (BLL) leukemia/lymphoma and mature B.cell acute lymphocytic leukemia (B-ALL). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110: Abstract 2825.
5. Hoelzer D, Hiddemann W, Baumann A, et al. High survival rate in adult Burkitt’s lymphoma/leukemia and diffuse large B-Cell lymphoma with mediastinal involvement. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110: Abstract 518.
6. Oriol A, Ribera J-M, Berjua J, at al. High-dose chemotherapy and immunotherapy in adult Burkitt lymphoma. Cancer. 2008;113:117-125.
7. Bargou R, Leo E, et al. Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T-celll engaging antibody. Science. 2008;321:974-977.