Abemaciclib

Identificação

Nome Abemaciclib Número de Adesão DB12001 Descrição

Abemaciclib é um agente antitumoral e duplo inibidor das kinases dependentes da ciclina 4 (CDK4) e 6 (CDK6) que estão envolvidas no ciclo celular e na promoção do crescimento de células cancerígenas em caso de actividade não regulada. Em 28 de setembro de 2017, a FDA concedeu a aprovação do tratamento com abemaciclib sob o nome de mercado Verzenio para o tratamento de câncer de mama com RH positivo e HER2-negativo avançado ou metastático que tenha progredido após terapia endócrina mal sucedida. É administrado sozinho em pacientes que foram submetidos a terapia endócrina e quimioterapia após a metástase do câncer, ou em combinação com Fulvestrant. Após o tratamento oral em pacientes com câncer de mama HER2-negativo positivo para a FC, o abemaciclib demonstrou taxas de sobrevida sem progressão e taxas de resposta objetivas. O abemaciclibe tem sido utilizado em ensaios que estudam o tratamento de melanoma, linfoma, neoplasia, tumor sólido e glioblastoma.

Tipo Pequenos Grupos de Moléculas Aprovados, Estrutura de investigação

Estrutura para Abemaciclib (DB12001)

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Média de peso: 506,606
Monoisotopic: 506.271799388 Fórmula Química C27H32F2N8 Sinónimos

• Abemaciclib

DNIs externos

• LY-2835219
• LY2835219

Farmacologia

Indicação

• Indicado em combinação com fulvestrant para o tratamento de mulheres com receptor hormonal (FC)-positivo, receptor 2 (HER2)-negativo avançado ou metastático de câncer de mama com progressão da doença após terapia endócrina.

• Inidicado como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos com câncer de mama HER2-negativo avançado ou metastático, com progressão da doença após terapia endócrina e quimioterapia prévia no cenário metastático.

Condições associadas

• Câncer de mama avançado
• Câncer de mama metastático

Contra-indicações & Avisos Blackbox

Farmacodinâmica

Em combinação com Fulvestrant, a sobrevida livre de progressão para pacientes com câncer de mama HER2-positivo, HER2-negativo, foi de 16.4 meses em comparação com 9,3 meses para pacientes que tomaram um placebo com fulvestrante. Como monoterapia, 19,7% das pacientes em uso de abemaciclib conseguiram encolhimento total ou parcial dos tumores por uma mediana de 8,6 meses após o tratamento 5. O abemaciclibe induz a paragem do ciclo celular e exerce uma actividade antitumoral nos modelos de xenoenxertos tumorais humanos 1.

Em investigações de pacientes e um estudo voluntário saudável, o abemaciclibe não é mostrado para induzir qualquer mudança clinicamente significativa no Rótulo do intervalo QTc.

Mecanismo de ação

A regulação do ciclo celular é crucial na manutenção do crescimento celular adequado; a via de sinalização do ciclo celular desregulado é um componente chave na indução da hiperproliferação das células e formação de tumores em vários cancros. A progressão do ciclo celular de fase G1 a S, ou transição através do ponto de restrição G1 (R), é promovida pela via mediada da proteína retinoblastoma supressor do tumor (Rb). A ativação da via mediada por Rb requer a interação de quinases dependentes de ciclina (CDK) 4 e 6 com ciclinas tipo D, o que impulsiona a formação de CDK4/CDK6 ativo e posterior fosforilação de Rb 1,2.

Rb é uma proteína supressora do tumor que inibe a proliferação através da ligação e supressão da atividade da família E2F dos fatores de transcrição 1. Entretanto, a fosforilação de Rb alivia a supressão do E2F para permitir a expressão dos genes necessários para a passagem pelo ponto de restrição 1. Isto leva a um aumento da expressão das moléculas de sinalização a jusante e da actividade das proteínas kinases que promovem a progressão do ciclo celular e o início da replicação do ADN. A fosforilação de Rb e outras proteínas por CDK4/6 leva adicionalmente à transcrição de genes envolvidos em atividades independentes do ciclo celular, incluindo transdução de sinal, controle transcricional de reparo de DNA e processamento de mRNA 1.

Abemaciclib inibe seletivamente CDK4 e CDK6 com baixa potência nanomolar, inibe a fosforilação de Rb resultando em uma parada de G1 e inibição da proliferação, e sua atividade é específica para células proficientes em Rb 1. Ao contrário de outros inibidores do CDK como Palbociclib e Ribociclib, o abemaciclib apresenta maior seletividade para o CDK4 em comparação com o CDK6 2.

Absorção

A concentração plasmática do fármaco aumenta de uma forma proporcional à dose. Após uma dose oral única de 200 mg de abemaciclib, o pico médio de concentração plasmática (Cmax) de 158 ng/mL é atingido após 6 horas. O tempo médio para atingir a concentração plasmática máxima (Tmax) varia de 4-6 horas após uma administração oral de abemaciclib na faixa de 50-275 mg 2, mas pode variar até 24 horas Label. A biodisponibilidade absoluta do medicamento é relatada como sendo de 45% de Rótulo.

Volume de distribuição

O volume médio geométrico sistêmico de distribuição é aproximadamente 690,3 L (49% CV) Rótulo.

Ligação de proteínas

De acordo com modelos in vitro usando tecidos cerebrais animais, a ligação protéica do abemaciclib é aproximadamente 95-98% 4. Enquanto o abemaciclibe demonstrou ligação in vitro à albumina sérica, à glicoproteína alfa-1-ácida e a outras proteínas plasmáticas humanas de forma concentração-depedente, os seus principais metabolitos também se ligam às proteínas plasmáticas. As frações ligadas aproximadas de M2, M18 e M20 são de 93,4%, 96,8% e 97,8%, respectivamente, Label.

Metabolismo

Abemaciclib sofre principalmente metabolismo hepático mediado pelo CYP3A4. O metabolito principal formado é N-desetilabemaciclibe (M2), enquanto outros metabolitos hidroxiabemaciclibe (M20), hidroxi-N-desetilabemaciclibe (M18), e um metabolito oxidativo (M1) também são formados. M2, M18 e M20 são equipotentes ao abemaciclibe e seus AUCs representaram 25%, 13%, e 26% do total de analitos circulantes no plasma, respectivamente, Label.

Rota de eliminação

Segundo uma dose oral única de 150mg de abemaciclibe radiolabelado, aproximadamente 81% da dose total foi recuperada nas fezes enquanto 3% da dose foi detectada na urina. A maioria da droga é excetuada como metabólitos Label. Meia-vida

A meia-vida média de eliminação de plasma para abemaciclib em pacientes foi de 18,3 horas (72% CV) Label.Obervação

Obervação média geométrica hepática (CL) de abemaciclib em pacientes foi de 26.0 L/h (51% CV) Label. Efeitos adversos

Toxicidade

De acordo com o ensaio de mutação reversa bacteriana (Ames), o abemaciclibe e os seus metabolitos activos M2 e M20 não apresentavam propriedades mutagénicas. O abemaciclibe não apresentava o ensaio in vitro de micronúcleo de medula óssea de rato clastogénico. Foram realizados estudos de toxicidade por dose repetida para avaliar os efeitos do abemaciclibe em testículos, epidídimos, próstata e vesícula seminal nas doses ≥10 mg/kg/dia em ratos e ≥0,3 mg/kg/dia em cães que excedem as doses terapêuticas recommedidas em humanos. Os achados incluem diminuição do peso dos órgãos, detritos celulares intratubulares, hipospermia, destilação tubular, atrofia e degeneração ou necrose Rótulo.

Organismos afetados

• Humans e outros mamíferos

Vias não disponíveis Efeitos farmacogenômicos/ADRs

Não disponível

Interações

Interações medicamentosas

• Provado
• Visto aprovado
• Nutracêutico
• Ilíquido
• Retirado
• Investigacional
• Experimental
• Todos os medicamentos

Drug	Interacção
Droga integrada-droga interações no seu software
Abametapir	A concentração sérica de Abemaciclib pode ser aumentada quando combinada com Abametapir.
Abatacept	O metabolismo do abemaciclib pode ser aumentado quando combinado com Abatacept.
Abiraterona	O metabolismo do abemaciclib pode ser diminuído quando combinado com Abiraterona.
Acalabrutinibe	O metabolismo do abemaciclibe pode ser diminuído quando combinado com o Acalabrutinibe.
Acetaminofen	O metabolismo do abemaciclibe pode ser aumentado quando combinado com Acetaminofen.
Acetazolamida	O metabolismo do abemaciclibe pode ser diminuído quando combinado com Acetazolamida.
Acetazolamida	A excreção de Abemaciclib pode ser diminuída quando combinada com Aciclovir.
Adalimumab	O metabolismo de Abemaciclib pode ser aumentado quando combinado com Adalimumab.
Afatinib	A concentração sérica de abemaciclibe pode ser aumentada quando combinada com afatinib.

Melhorar os resultados dos pacientes

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Aprender mais

Interacções alimentares

• Produtos de toranja ovóides. A toranja inibe o metabolismo do CYP3A, que pode aumentar a concentração sérica de abemaciclib.
• Vóide St. John’s Wort. Esta erva induz o metabolismo do CYP3A e pode reduzir os níveis séricos de abemaciclib.
• Toma ao mesmo tempo todos os dias.
• Toma com ou sem alimentos.

Produtos

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Ingredientes do produto

>

Marca Prescrição Produtos

Nome	Dosagem	Força	Rotagem	Labrador	Marketing Início	Fim de comercialização	Região	Imagem
Verzenio	Tablet	100 mg	Oral	Eli Lilly & Co. Ltd.	2019-07-03	Não se aplica	Canadá
Verzenio	Tablet	100 mg/1	Oral	Eli Lilly and Company	2017-09-28	Não se aplica	US
Verzenio	Tablet	200 mg/1	Oral	Eli Lilly and Company	2017-09-28	Não se aplica	US
Verzenio	Tablet	200 mg	Oral	Eli Lilly & Co. Ltd.	2019-07-03	Não aplicável	Canada
Verzenio	Tablet	50 mg	Oral	Eli Lilly & Co. Ltd.	2019-07-03	Não se aplica	Canadá
Verzenio	Tablet	50 mg/1	Oral	Eli Lilly and Company	2017-09-28	Não se aplica	US
Verzenio	Tablet	150 mg/1	Oral	Eli Lilly and Company	2017-09-28	Não se aplica	US
Verzenio	Tablet	150 mg	Oral	Eli Lilly & Co. Ltd.	2019-07-03	Não aplicável	Canada
Verzenios	Tablet, film coated	150 mg	Oral	Eli Lilly Nederland B.V.	2020-12-16	Não aplicável	EU
Verzenios	Tablet, film coated	150 mg	Oral	Eli Lilly Nederland B.V.	2020-12-16	Não se aplica	EU

Categorias

Códigos ATC L01XE50 – Abemaciclib

• L01XE – Inibidores de proteína cinase
• L01X – OUTROS AGENTES ANTINEOPLÁSTICOS
• L01 – AGENTES ANTINEOPLÁSTICOS
• L – AGENTES ANTINEOPLÁSTICOS E IMUNOMODULADORES

Categorias de Medicamentos Taxonomia QuímicaProcedida pela Classyfire Descrição Este composto pertence à classe dos compostos orgânicos conhecidos como benzimidazóis. São compostos orgânicos que contêm um anel de benzeno fundido a um anel de imidazol (anel de cinco membros contendo um átomo de nitrogênio, 4 átomos de carbono e duas ligações duplas). Reino Compostos orgânicos Super Classe Compostos Organoheterocíclicos Classe Benzimidazoles Subclasse Não Disponível Direct Parent Benzimidazoles Pais Alternativos N-alkylpiperazines / Halopyrimidines / Aralkylamines / Aminopyrimidines e derivados / Aminopyridines e derivados / N-imidazóis substituídos / Imidolactams / Benzenoides / Aryl fluorides / Heteroaromatic compounds / Trialkylamines / Azacyclic compounds / Organofluorides / Hydrocarbon derivatives

show 4 more Substituents 1,4-diazinano / Amina / Aminopiridina / Aminopiridina / Aminopiridina / Aralquilamina / Composto aromático heteropolíclico / Fluoreto de arilo / Aryl halide / Azaciclo / Azole / Benzenoide / Benzimidazol / Halopirrimidina / Composto heteroaromático / Derivado de hidrocarbonetos / Imidazol / Imidolactam / N-alquilpiperazina / N-imidazol substituído / Compostos orgânicos nitrogenados / Organofluoreto / Compostos organo-halogenados / Compostos organonitrogênicos / Piperazina / Piridina / Piridina / Amina alifática terciária / Amina terciária

mostrar 18 mais Estrutura Molecular Compostos heteropolíclicos aromáticos Descritores externos Não disponível

Denominadores químicos

UNII 60UAB198HK CAS número 1231929-97-7 InChI Key UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N InChI Nome IUPAC SMILES

Referências Gerais Links Externos PubChem Composto 46220502 Substância PubChem 347828320 ChemSpider 29340700 BindingDB 50110183 RxNav 1946825 ChEMBL CHEMBL3301610 ZINC ZINC000072318121 PharmGKB PA166153471 PDBe Ligand 6ZV Wikipedia Abemaciclib Códigos AHFS

• 10:00.00 – Agentes antineoplásicos

Etiqueta do PDB 5l2s FDA

MSDS

Estudos Clínicos

Estudos Clínicos

>

Farmacoeconomia

Fabricantes

Embaladores

Formulários de dosagem

Preços não disponíveis Patentes

Patente número	Pediatria Extensão	Provado	Expira (estimado)	Região
US7855211	No	2010-12-21	2029-12-15	US

Propriedades

Estado Não Disponível Propriedades Experimentais Não Disponível Previsíveis Propriedades

Características previstas do ADMET Não disponível

Spectra

Espectros de massa (NIST) Não disponível Espectro

Metas

Organismo Proteico Tipo Organismo Humano Acção farmacológica

Sim

Acções

Inibidor

Função Geral Ciclina…Função específica Ser/Thr-kinase componente do complexo de ciclina D-CDK4 (DC) que fosforilam e inibem os membros da família de proteínas retinoblastoma (RB) incluindo RB1 e regulam o ciclo celular durante o G(1)/S tra… Nome Gene CDK4 Uniprot ID P11802 Nome Uniprot Kinase dependente da ciclina 4 Peso Molecular 33729.55 Da

1. Gelbert LM, Cai S, Lin X, Sanchez-Martinez C, Del Prado M, Lallena MJ, Torres R, Ajamie RT, Wishart GN, Flack RS, Neubauer BL, Young J, Chan EM, Iversen P, Cronier D, Kreklau E, de Dios A: Caracterização pré-clínica do inibidor CDK4/6 LY2835219: atividades anti-tumorais dependentes do ciclo celular in-vivo/independentes sozinhas/em combinação com gemcitabina. Invest New Drugs. 2014 Out;32(5):825-37. doi: 10.1007/s10637-014-0120-7. Epub 2014 Jun 13.

Organismo Proteico Tipo Ação Farmacológica dos Humanos

Sim

Ações

Inibidor

Função Geral Atividade da proteína dependente da ciclina/terreonina cinase Função Específica Serina/terreonina quinase envolvida no controle do ciclo celular e diferenciação; promove a transição G1/S. Fosforilatos pRB/RB1 e NPM1. Interage com ciclinas do tipo D G1 durante o ciclo int… Nome Gene CDK6 Uniprot ID Q00534 Nome Uniprot Kinase dependente da ciclina 6 Peso Molecular 36938.025 Da

1. Gelbert LM, Cai S, Lin X, Sanchez-Martinez C, Del Prado M, Lallena MJ, Torres R, Ajamie RT, Wishart GN, Flack RS, Neubauer BL, Young J, Chan EM, Iversen P, Cronier D, Kreklau E, de Dios A: Caracterização pré-clínica do inibidor CDK4/6 LY2835219: atividades anti-tumorais dependentes do ciclo celular in-vivo/independentes sozinhas/em combinação com gemcitabina. Invest New Drugs. 2014 Out;32(5):825-37. doi: 10.1007/s10637-014-0120-7. Epub 2014 Jun 13.

Enzimas

Organismos Proteicos Humanos Acção farmacológica

Desconhecida

Acções

Substrato

Inibidor

Função Geral Vitamina d3 25-atividade da hidroxilase Função específica Os citocromos P450 são um grupo de monooxigenases heme-thiolate. Nos microsomas hepáticos, esta enzima está envolvida numa via de transporte de electrões dependente de NADPH. Ela realiza uma variedade de reações de oxidação. Nome Gene CYP3A4 Uniprot ID P08684 Nome Uniprot Cytochrome P450 3A4 Peso Molecular 57342.67 Da

Tipo de Organismo Proteico Humano Acção farmacológica

Desconhecido

Acções

Inibidor

Função Geral Actividade da Oxidoreductase, actuando em doadores pareados, com incorporação ou redução de oxigênio molecular, flavina ou flavoproteína reduzida como um doador, e incorporação de um átomo de oxigênio Os citocromos P450 são um grupo de monooxigenases heme-thiolate. Nos microsomas hepáticos, esta enzima está envolvida em uma via de transporte de elétrons dependente de NADPH. Ela oxida uma variedade de monooxigenases estruturalmente não… Nome Gene CYP1A2 Uniprot ID P05177 Nome Uniprot Cytochrome P450 1A2 Peso Molecular 58293.76 Da

Tipo de Organismo Proteico Humano Acção farmacológica

Desconhecido

Acções

Inibidor

Função Geral Actividade Esteróide Hidroxilase Função Específica Os citocromos P450 são um grupo de monooxigenases heme-thiolate. Nos microsomas hepáticos, esta enzima está envolvida numa via de transporte de electrões dependente de NADPH. Ela oxida uma variedade de monooxigenases estruturalmente não… Nome Gene CYP2B6 Uniprot ID P20813 Nome Uniprot Cytochrome P450 2B6 Peso Molecular 56277.81 Da

Tipo de Organismo Proteico Humano Acção farmacológica

Desconhecido

Acções

Inibidor

Função Geral Actividade Esteróide Hidroxilase Função Específica Os citocromos P450 são um grupo de monooxigenases heme-thiolate. Nos microsomas hepáticos, esta enzima está envolvida numa via de transporte de electrões dependente de NADPH. Ela oxida uma variedade de monooxigenases estruturalmente não… Nome Gene CYP2C8 Uniprot ID P10632 Nome Uniprot Cytochrome P450 2C8 Peso Molecular 55824.275 Da

Tipo de Organismo Proteico Humano Acção farmacológica

Desconhecido

Acções

Inibidor

Função Geral Actividade Esteróide Hidroxilase Função Específica Os citocromos P450 são um grupo de monooxigenases heme-thiolate. Nos microsomas hepáticos, esta enzima está envolvida numa via de transporte de electrões dependente de NADPH. Ela oxida uma variedade de monooxigenases estruturalmente… Gene Name CYP2C9 Uniprot ID P11712 Uniprot Name Cytochrome P450 2C9 Molecular Weight 55627.365 Da

Tipo de Organismo Proteico Humano Acção farmacológica

Desconhecido

Acções

Inibidor

Função Geral Função Específica Responsável pelo metabolismo de muitos medicamentos e produtos químicos ambientais que oxida. Está envolvido no metabolismo de drogas como antiarrítmicos, antagonistas adrenoceptores e tricíclicos… Nome Gene CYP2D6 Uniprot ID P10635 Nome Uniprot Cytochrome P450 2D6 Peso Molecular 55768.94 Da

Carriers

Details1. Soro albumina

Tipo de Proteína Organismo Humano Acção farmacológica

Desconhecido

Acções

Aglutinante

Função Geral Ligação a substâncias tóxicas Função Específica Soro albumina, a principal proteína do plasma, tem uma boa capacidade de ligação à água, Ca(2+), Na(+), K(+), ácidos gordos, hormonas, bilirrubina e drogas. A sua principal função é a regulação da colóide. Nome Gene ALB Uniprot ID P02768 Nome Uniprot Nome Soro albumina Peso Molecular 69365.94 Da

Tipo de Proteína Organismo Organismo Acção farmacológica

Desconhecido

Acções

Binder

Função Geral Não Disponível Função Específica Funciona como proteína de transporte na corrente sanguínea. Liga vários ligandos no interior do seu domínio beta-barril. Também liga drogas sintéticas e influencia a sua distribuição e disponibilidade em…

Componentes:

Nome	UniProt ID
Alpha-1-glicoproteína ácida 1	P02763
Alpha-1-glicoproteína ácida 2	P19652

Transportadores

Tipo de Organismo Proteico Humano Acção farmacológica

Desconhecido

Acções

Inibidor

Função Geral Catião monovalente:Função específica Transportador soluto para tetraetilamónio (TEA), 1-metil-4-fenilpiridínio (MPP), cimetidina, N-metilnicotinamida (NMN), metformina, creatinina, guanidina, procainamida, topotecano, sulfato de estrona… Gene Nome SLC47A1 Uniprot ID Q96FL8 Uniprot Nome Multidrug e proteína de extrusão de toxina 1 Peso Molecular 61921.585 Da

1. Patnaik A, Rosen LS, Tolaney SM, Tolcher AW, Goldman JW, Gandhi L, Papadopoulos KP, Beeram M, Rasco DW, Hilton JF, Nasir A, Beckmann RP, Schade AE, Fulford AD, Nguyen TS, Martinez R, Kulanthaivel P, Li LQ, Frenzel M, Cronier DM, Chan EM, Flaherty KT, Wen PY, Shapiro GI: Eficácia e segurança do Abemaciclib, um inibidor do CDK4 e CDK6, para pacientes com câncer de mama, câncer de pulmão de células não pequenas, e outros tumores sólidos. Câncer Discov. 2016 Jul;6(7):740-53. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-0095. Epub 2016 maio 23.
2. Spring LM, Zangardi ML, Moy B, Bardia A: Gerenciamento Clínico de Toxicidade Potencial e Interações de Drogas Relacionadas com Inibidores do Câncer de Mama Dependentes da Ciclina 4/6: Considerações Práticas e Recomendações. Oncologista. 2017 Set;22(9):1039-1048. doi: 10.1634/teoncologista.2017-0142. Epub 2017 Jul 13.
3. Etiqueta do FDA do Verzenio

Organismo Proteico Tipo Organismo Humano Ação Farmacológica

Desconhecido

Ações

Inibidor

Função Geral Função Específica Função Específica Função Soluto transportador de tetraetilamónio (TEA), 1-metil-4-fenilpiridínio (MPP), cimetidina, N-metilnicotinamida, metformina, creatinina, guanidina, procainamida, topotecano, sulfato de estrona, acy… Gene Name SLC47A2 Uniprot ID Q86VL8 Uniprot Name Multidrug and toxin extrusion protein 2 Molecular Weight 65083.915 Da

1. Thill M, Schmidt M: Manejo de eventos adversos durante o tratamento baseado em inibidores da quinase 4/6 dependente de ciclina (CDK4/6) no câncer de mama. Ther Adv Med Oncol. 2018 Set 3;10:1758835918793326. doi: 10.1177/175883591879793326. eCollection 2018.
2. Etiqueta do FDA para o abemaciclib

Organismo Proteico Tipo Organismo Humano Acção farmacológica

Desconhecido

Acções

Inibidor

Função Geral Grupo transmembrana transmembrana de função geral Função Específica Medeia a absorção tubular de compostos orgânicos da circulação. Mede o influxo de agmatina, dopamina, noradrenalina (norepinefrina), serotonina, colina, famotidina, ranitidina, histamina, creatinina… Gene Name SLC22A2 Uniprot ID O15244 Uniprot Name Solute portador família 22 membro 2 Peso Molecular 62579.99 Da

Tipo de Organismo Proteico Humano Acção farmacológica

Desconhecido

Acções

Substrato

Inibidor

Função Geral Xenobiótico…Função específica Função específica Exportação de urato de alta capacidade funcionando tanto na excreção de urato renal como extrarrenal. Desempenha um papel na homeostase da porfirina, uma vez que é capaz de mediar a exportação de protoporidrina IX (PPIX) tanto para… Gene Name ABCG2 Uniprot ID Q9UNQ0 Uniprot Name ATP-cassete de ligação da sub-família G membro 2 Peso Molecular 72313.47 Da

Tipo de Organismo Proteico Humano Acção farmacológica

Desconhecido

Acções

Substrato

Inibidor

Função Geral Função Efluxo dependente de energia responsável pela diminuição do acúmulo de drogas em células multi-resistentes. Nome Gene ABCB1 Uniprot ID P08183 Nome Uniprot Proteína 1 multirresistente Peso molecular 141477.255 Da

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Drug criado em 20 de outubro de 2016 15:09 / Atualizado em 04 de fevereiro de 2021 14:33