Aliqopa

Avisos

Incluído como parte da seção “PRECAUÇÕES”

PRECAUÇÕES

Infecções

Infecções graves, incluindo fatais, ocorreram em 19% dos 317 pacientes tratados com monoterapia ALIQOPA. A infecção grave mais comum foi a pneumonia. Monitorar os pacientes para sinais e sintomas de infecção e reter ALIQOPA para grau 3 e infecção mais alta .

Pneumonia pneumocystis jiroveci grave (PJP) ocorreu em 0,6% dos 317 pacientes tratados com monoterapia ALIQOPA . Antes de iniciar o tratamento com ALIQOPA, considere a profilaxia da PJP para populações de risco. Retenha a ALIQOPA em pacientes com suspeita de infecção pela PJP de qualquer grau. Se confirmada, tratar a infecção até a resolução, então retomar a ALIQOPA na dose anterior com a profilaxia concomitante da PJP .

Hiperglycemia

Hiperglycemia de grau 3 ou 4 (glicemia 250 mg/dL ou maior) ocorreu em 41% dos 317 pacientes tratados com monoterapia com ALIQOPA . Eventos hiperglicêmicos graves ocorreram em 2,8% dos pacientes. O tratamento com ALIQOPA pode resultar em hiperglicemia relacionada com a infusão. Os níveis de glicemia tipicamente atingiram um pico de 5 a 8 horas após a infusão e subsequentemente diminuíram para níveis basais na maioria dos pacientes; os níveis de glicemia permaneceram elevados em 17,7% dos pacientes um dia após a infusão de ALIQOPA. Dos 155 pacientes com HbA1c basal <5,7%, 16 (10%) pacientes tinham HbA1c >6,5% ao final do tratamento.

Dos vinte pacientes com diabetes mellitus tratados em CHRONOS-1, sete desenvolveram hiperglicemia de grau 4 e dois interromperam o tratamento. Os pacientes com diabetes mellitus só devem ser tratados com ALIQOPA após o controle adequado da glicose e devem ser monitorados de perto.

Aquaquer controle glicêmico ideal antes de iniciar cada infusão de ALIQOPA. Retirar, reduzir a dose ou descontinuar a ALIQOPA dependendo da gravidade e persistência da hiperglicemia .

Hipertensão

Hipertensão de grau 3 (sistólica 160 mmHg ou maior ou diastólica 100 mmHg ou maior) ocorreu em 26% dos 317 pacientes tratados com monoterapia de ALIQOPA . Eventos hipertensivos graves ocorreram em 0,9% dos 317 pacientes. O tratamento com ALIQOPA pode resultar em hipertensão relacionada à infusão. A variação média da PA sistólica e diastólica da linha de base para 2 horas pós-infusão no ciclo 1 dia 1 foi de 16,8 mmHg e 7,8 mmHg, respectivamente. A PA média começou a diminuir aproximadamente 2 horas pós-infusão; a PA permaneceu elevada por 6 a 8 horas após o início da infusão de ALIQOPA. O controle ideal da PA deve ser alcançado antes de iniciar cada infusão de ALIQOPA. Monitorar a PA pré e pós-infusão. Retirar, reduzir a dose ou interromper a ALIQOPA, dependendo da gravidade e persistência da hipertensão .

Pneumonite não infecciosa

Pneumonite não infecciosa ocorreu em 5% dos 317 pacientes tratados com monoterapia ALIQOPA . Retirar a ALIQOPA e realizar um exame diagnóstico de um paciente que apresenta sintomas pulmonares como tosse, dispnéia, hipoxia ou infiltrados intersticiais ao exame radiológico. Pacientes com pneumonite que se pensa ser causada por ALIQOPA têm sido tratados através da retenção de ALIQOPA e administração de corticosteroides sistêmicos. Retirar, reduzir a dose ou descontinuar a ALIQOPA dependendo da gravidade e persistência da pneumonite não infecciosa .

Neutropenia

Neutropenia de grau 3 ou 4 ocorreu em 24% dos 317 pacientes tratados com monoterapia com ALIQOPA. Os eventos neutropenicos graves ocorreram em 1,3% . Monitorar a contagem de sangue pelo menos semanalmente durante o tratamento com ALIQOPA. Retirar, reduzir a dose ou interromper a ALIQOPA, dependendo da gravidade e persistência da neutropenia .

Reações Cutâneas Severa

Reações cutâneas de grau 3 e 4 ocorreram em 2,8% e 0,6% dos 317 pacientes tratados com monoterapia com ALIQOPA, respectivamente . Reações cutâneas graves foram relatadas em 0,9%. Os eventos relatados incluíram dermatite exfoliativa, erupção cutânea exfoliativa, prurido e erupção cutânea (incluindo erupção maculo-papular). Retirar, reduzir a dose ou descontinuar ALIQOPA dependendo da gravidade e persistência de reações cutâneas graves .

Bryo-Fetal Toxicity

Baseado em achados em animais e seu mecanismo de ação, ALIQOPA pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida. Em estudos de reprodução animal, a administração de copanlisibe a ratos grávidos durante a organogênese causou morte embrionária e anormalidades fetais em ratos em doses maternas tão baixas quanto 0,75 mg/kg/dia (4,5 mg/m2/dia de superfície corporal) correspondendo a aproximadamente 12% da dose recomendada para pacientes. Aconselhar mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto. Aconselhar fêmeas com potencial reprodutivo e machos com parceiras com potencial reprodutivo a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento e por pelo menos um mês após a última dose .

Informações de aconselhamento para pacientes

Aconselhar a paciente a ler o rótulo da paciente aprovada pelo FDA (PATIENT INFORMATION).

• Infecções – Aconselhar as pacientes que o ALIQOPA pode causar infecções graves que podem ser fatais. Aconselhe os pacientes a relatar imediatamente sintomas de infecção .
• Hiperglicemia – Aconselhe os pacientes que pode ocorrer um aumento da glicemia relacionado à infusão e a notificar o seu profissional de saúde de quaisquer sintomas, como fome pronunciada, sede excessiva, dores de cabeça ou urinar frequentemente. Os níveis de glicose no sangue devem ser bem controlados antes da infusão .
• Hipertensão – Avise os pacientes que pode ocorrer um aumento da pressão arterial relacionado à infusão e notifique o seu profissional de saúde sobre quaisquer sintomas, como tonturas, desmaios, dor de cabeça e/ou um coração palpitante. A pressão arterial deve ser normal ou bem controlada antes da infusão .
• Pneumonite não infecciosa – Aconselhe os pacientes sobre a possibilidade de pneumonite, e para relatar quaisquer sintomas respiratórios novos ou piores, incluindo tosse ou dificuldade respiratória .
• Neutropenia – Aconselhe os pacientes sobre a necessidade de monitorar periodicamente a contagem de sangue e notificar imediatamente o seu profissional de saúde se desenvolverem febre ou quaisquer sinais de infecção .
• Reações cutâneas graves – Avisar as pacientes que uma reação cutânea grave pode ocorrer, e notificar seu profissional de saúde se elas desenvolverem reações cutâneas (erupção cutânea, vermelhidão, inchaço, prurido ou descamação da pele) .
• Gravidez – Aconselhar as mulheres com potencial reprodutivo a usar métodos contraceptivos eficazes e evitar engravidar durante o tratamento com ALIQOPA e por pelo menos um mês após a última dose. Aconselhar as pacientes a notificar imediatamente o seu profissional de saúde em caso de gravidez ou se houver suspeita de gravidez durante o tratamento com ALIQOPA. Aconselhar os homens com parceiras com potencial reprodutivo feminino a usar contracepção eficaz durante o tratamento com ALIQOPA e por pelo menos um mês após a última dose .
• Lactação – Aconselhar a não amamentar durante o tratamento com ALIQOPA e por pelo menos um mês após a última dose .

Toxicologia não clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Imparidade da fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com copanlisibe.

Copanlisib não causou danos genéticos em ensaios in vitro ou in vivo.

Não foram realizados estudos de fertilidade com copanlisibe; entretanto, foram observados achados adversos nos sistemas reprodutivos masculino e feminino nos estudos de toxicidade por dose repetida. Os achados nos ratos e/ou cães masculinos incluíram efeitos nos testículos (degeneração epitelial germinal, diminuição de peso e/ou atrofia tubular), epididimidas (detritos espermáticos, diminuição de peso e/ou oligospermia/aspermia), e próstata (diminuição da secreção e/ou diminuição de peso). Os achados em ratos fêmeas incluíram efeitos nos ovários (hemorragia, cistos hemorrágicos e diminuição de peso), útero (atrofia, diminuição de peso), vagina (infiltração mononuclear), e uma redução do número de ratos fêmeas em cio relacionada com a dose.

Uso em populações específicas

Pregnância

Resumo do risco

Baseado nos achados de estudos com animais e no mecanismo de ação, ALIQOPA pode causar dano fetal quando administrado a uma gestante .

Não há dados disponíveis em gestantes para informar o risco associado à droga. Em estudos de reprodução animal, a administração de copanlisibe a ratos grávidos durante a organogênese resultou em morte embrionária e anormalidades fetais em doses maternas de aproximadamente 12% da dose recomendada para pacientes (ver Dados). Aconselhar mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto.

Avisar resultados na gravidez ocorre independentemente da saúde da mãe ou do uso de medicamentos. Desconhece-se o risco de grandes anomalias congênitas e de aborto espontâneo para a população indicada. Na população geral dos EUA, o risco estimado de anomalias congênitas graves e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente.

Dados

Dados anormais

Em um estudo de desenvolvimento embrionáriofetal em ratos, animais grávidas receberam doses intravenosas de copanlisibe de 0, 0,75 ou 3 mg/kg/dia durante o período de organogênese. A administração de copanlisibe na dose de 3 mg/kg/dia resultou em toxicidade materna e ausência de fetos vivos. A administração de copanlisibe na dose de 0,75 mg/kg/dia foi maternalmente tóxica e resultou em morte embrionária (aumento das reabsorções, aumento da perda pós-implantação, e diminuição do número de fetos/dame). A dose de 0,75 mg/kg/dia também resultou em aumento da incidência de anormalidades externas brutas fetais (cabeça em cúpula, globos oculares malformados ou buracos oculares), tecidos moles (hidrocefalia interna, defeitos do septo ventricular, malformações graves dos vasos) e esqueléticas (ossos dos membros anteriores displásicos, costelas e vértebras malformadas e deslocamento da pélvis). A dose de 0,75 mg/kg/dia (4,5 mg/m2 de superfície corporal) em ratos é aproximadamente 12% da dose recomendada para os pacientes.

A administração de copanlisibe radioligido a ratos grávidos é aproximadamente 1.5% da radioatividade (copanlisibe e metabólitos) atingiu o compartimento fetal.

Lactação

Resumo do risco

Não há dados sobre a presença de copanlisibe e/ou metabólitos no leite humano, os efeitos sobre a criança amamentada, ou sobre a produção de leite. Após a administração de copanlisibe radiolabelado a ratos lactantes, aproximadamente 2% da radioatividade foi secretada no leite; a relação leite/ plasma da radioatividade foi 25 vezes maior. Devido ao potencial de reacções adversas graves numa criança amamentada com copanlisibe, aconselhar uma mulher lactante a não amamentar durante o tratamento com ALIQOPA e durante pelo menos 1 mês após a última dose.

Fêmeas e machos de potencial reprodutivo

Testes de gravidez

ALIQOPA pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida . Conduzir testes de gravidez antes do início do tratamento com ALIQOPA.

Contracepção

Feminino

Aconselhar as pacientes femininas com potencial reprodutivo a usar contracepção altamente eficaz (contracepção com uma taxa de falha <1% por ano) durante o tratamento com ALIQOPA e por pelo menos um mês após a última dose.

Homens

Aconselhar pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial reprodutivo feminino a usar contracepção altamente eficaz durante o tratamento com ALIQOPA e por pelo menos um mês após a última dose.

Infertilidade

Não há dados sobre o efeito da ALIQOPA na fertilidade humana. Devido ao mecanismo de ação do copanlisibe, e achados em estudos com animais, são esperados efeitos adversos na reprodução, incluindo a fertilidade, .

Uso pediátrico

Segurança e eficácia não foram estabelecidos em pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Não é necessário ajuste de dose em pacientes ≥65 anos de idade. Dos 168 pacientes com linfoma folicular e outros malignos hematológicos tratados com ALIQOPA, 48% tinham 65 anos ou mais, enquanto 16% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na eficácia entre os pacientes idosos e os mais jovens. Nos pacientes ≥65 anos de idade, 30% apresentaram reações adversas graves e 21% apresentaram reações adversas que levaram à descontinuação. Nos pacientes <65 anos de idade, 23% tiveram sérias reações adversas e 11% tiveram reações adversas que levaram à descontinuação.

Imparidade hepática

Reduzir a dose de ALIQOPA para 45 mg para pacientes com deficiência hepática moderada (Child-Pugh B) . Não é necessário ajuste da dose para pacientes com deficiência hepática leve (bilirrubina total ≤1 × limite superior de normal e aspartato aminotransferase > ULN, ou bilirrubina total >1 a 1,5 × ULN e qualquer AST). ALIQOPA não foi estudado em indivíduos com deficiência hepática grave (Child-Pugh C) .