A classificação dos subgrupos moleculares do Consenso (CMS) é prognóstico para câncer colorretal metastático (mCRC). Sobrevida global (SO) prolongada induzida por FOLFIRI mais cetuximab vs FOLFIRI mais bevacizumab no estudo FIRE-3 parece ser impulsionada por CMS3 e CMS4. A classificação CMS fornece insights mais profundos sobre a biologia do CRC, mas no momento não tem impacto direto na tomada de decisões clínicas concluiu o Prof. Sebastian Stintzing da Charité Universitaetsmedizin Berlin, Berlim, Alemanha e colegas com base na análise retrospectiva e exploratória dos dados publicados em 14 de novembro de 2019 nos Anais de Oncologia.
- CMS baseados na análise de expressão gênica ganharam atenção desde que foram publicados por Guinney e colegas1. Usando dados de expressão gênica de 6 diferentes coortes, 4 tipos diferentes de CRC foram definidos:
- CMS1 definido por uma upregulação de genes imunes é altamente associado com a instabilidade dos microsatélites (MSI-h).
- CMS2 reflete o caminho canônico da carcinogênese como definido pela seqüência adenoma-carcinoma. Os tumores instáveis cromossômicos genéticos estão associados com mutações no APC, p53 e RAS. Em geral, o CMS2 representa uma via de crescimento epitelial sobre-ativada (EGF) com maior expressão da EGFR e da amphiregulina e da epiregulina até a superexpressão do HER2.
- CMS3 é definida pela disregulação metabólica com maior atividade em glutaminólise e lipidogênese.
- CMS4 é definido por uma via TGF-ß ativada e por transição epitelial-mesquímica tornando-o em geral mais resistente à quimioterapia.
A equipe do estudo explicou que anteriormente os dados foram mais derivados das amostras dos estágios II e III que mostraram um forte efeito prognóstico dos 4 subgrupos CMS para ambos, sobrevivência livre de doenças e SO. A relevância prognóstica do CMS na doença estágio IV permaneceu incerta, assim como seu possível efeito preditivo para o uso de anticorpos EGFR ou anticorpos VEGF-A.
Os objetivos da análise retrospectiva e exploratória dos dados do estudo FIRE-3 foram:
i) O valor prognóstico da classificação CMS pode ser validado em mCRC?
ii) Existe um valor preditivo para o uso da classificação CMS para bevacizumab ou cetuximab no tratamento do mCRC?
iii) Os tumores com mutação RAS apresentam um padrão diferente de distribuição do CMS quando comparados com os tumores do tipo selvagem RAS?
iv) Existem diferenças nos tumores do lado direito em relação aos do lado esquerdo no que diz respeito aos dados da classificação CMS?
FIRE-3 em comparação com a terapia de primeira linha com FOLFIRI mais o cetuximab ou bevacizumab em 592 KRAS exon 2 pacientes com mCRC do tipo selvagem. A classificação CMS poderia ser determinada em 438 dos 514 espécimes disponíveis da população de intenção de tratamento (n = 592). As frequências para as restantes 438 amostras foram: CMS1 (14%), CMS2 (37%), CMS3 (15%), CMS4 (34%).
Para os 315 tumores do tipo selvagem RAS, as frequências foram: CMS1 (12%), CMS2 (41%), CMS3 (11%), CMS4 (34%). A distribuição do CMS em tumores primários do lado direito versus (vs) do lado esquerdo foi: CMS1 (27% vs 11%), CMS2 (28% vs 45%), CMS3 (10% vs 12%), CMS4 (35% vs 32%).
Independentemente do tratamento, CMS foi um forte fator prognóstico para a taxa de resposta global (ORR) (p = 0,051), sobrevivência sem progressão (PFS, p < 0,001) e OS (p < 0,001). Dentro da população do tipo selvagem RAS, o SO observado no CMS4 favoreceu significativamente o FOLFIRI cetuximab sobre o FOLFIRI bevacizumab. No CMS3, o OS mostrou uma tendência a favor do braço cetuximab, enquanto o OS foi comparável no CMS1 e CMS2, independente da terapia orientada.
Os autores concluíram que a classificação CMS dentro do estudo FIRE-3 poderia ser confirmada como de valor prognóstico significativo. Também foi preditivo para o resultado no CMS4, favorecendo o FOLFIRI mais cetuximab em tumores do tipo selvagem RAS. Embora um ORR significativamente maior tenha sido observado no CMS2 para FOLFIRI mais cetuximab, não se traduziu numa diferença em PFS ou OS quando comparado com o braço bevacizumab. Entretanto, do ponto de vista clínico, o CMS parece não ser de valor superior em relação à seleção de pacientes tratados de forma ideal com agentes anti-EGFR ou anti-VEGF. Em conjunto, os autores concluíram que a classificação CMS atualmente não tem impacto na tomada de decisão clínica.
O financiamento do estudo clínico veio da Merck KGaA, Darmstadt, Alemanha e da Pfizer GmbH, Alemanha. O financiamento para a transcriptome-based microarray para expressão de genes usando Xcel® Array veio da ALMAC Ltd, Belfast, Reino Unido. O financiamento para FoundationOne® based sequencing analysis (MSI) foi obtido da Roche Pharma AG, Grenzach, Alemanha.
Citation
1Guinney J, et al. Nat Med 2015; 21: 1350-1356.