Angiomatose Bacilar (angiomatose epitelióide)

É Confidente do Diagnóstico?

O diagnóstico de angiomatose bacilar (BA) pode ser feito encontrando as lesões cutâneas características confirmadas pelo exame histopatológico (Figura 1). A biópsia mostra angioproliferação e microorganismos corados com prata Warthin-Starry (Figura 2). Os pacientes são geralmente imunocomprometidos. Embora a BA seja uma doença sistêmica, as lesões cutâneas levam ao reconhecimento desta entidade.

Figure 1.

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Figure 2.

O que deve estar alerta na história

BA ocorre mais comumente em pacientes com imunossupressão causada pelo HIV. A contagem de CD4 em pacientes afetados geralmente está abaixo de 200 células/ul.

Um estudo alemão de mais de 17.500 pacientes infectados pelo HIV realizado entre 1990 e 1998 mostrou a prevalência de 1,2 casos de BA em 1000 pacientes infectados pelo HIV. Um estudo americano estimou 1 caso de BA para cada 25 a 50 pacientes com sarcoma de Kaposi associado ao HIV.

Com a introdução do HAART, a prevalência de BA diminuiu.

BA é causada por infecção com Bartonella henselae (Bh) ou Bartonella quintana (Bq). Tem sido relatado que vários pacientes infectados pelo HIV têm evidência sorológica de exposição a Bh vários anos antes de desenvolverem manifestações clínicas de BA. Quando foram coletadas amostras de soro de 340 pacientes com HIV, foram encontrados anticorpos para Bh e Bq em 76 (22,3%). De vários fatores relativos à taxa de soroprevalência em estudo (idade, sexo, uso de drogas intravenosas, contagem de CD4), apenas a idade foi estatisticamente significativa.

BA também foi relatada em pacientes com outras causas de imunossupressão; em pacientes com leucemias e outros processos neoplásicos, e em receptores de transplantes de órgãos sólidos recebendo terapia imunossupressora. BA também tem sido relatado em alguns pacientes com sistemas imunológicos intactos.

BA parece aparecer mais frequentemente em homens e a possibilidade de que um fator desconhecido possa estar exercendo um efeito protetor em mulheres tem sido considerada. O BA em crianças é muito raro mas tem sido relatado tanto em indivíduos imunossuprimidos como imunocompetentes.

A verdadeira incidência de infecções por Bartonella é difícil de estabelecer porque na maioria das vezes não é uma doença relatável.

Um arranhão ou mordida de gato está fortemente associado ao BA, como na doença do arranhão de gato. Os gatos são o maior reservatório para Bh, e até 50% dos gatos nos Estados Unidos foram encontrados com anticorpos para Bh. Gatos com cultura positiva raramente estão doentes e não podem ser distinguidos daqueles sem Bh. A infecção por Bh entre gatos depende da pulga do gato (Ctenocephalides felix).

Foi relatado recentemente que 10% dos cães saudáveis e 27% dos cães doentes no sudeste dos Estados Unidos foram encontrados com anticorpos para Bh, mas se é de significância clínica não é claro. O contato com gatos (traumático ou não) foi verificado para 11 dos 21 pacientes com BA e infecção por HIV em um estudo alemão.

BA foi demonstrado para permanecer viável em hemácias armazenadas por 35 dias a 4 graus C (hemácias foram inoculadas com Bh in vitro). Isto levanta a possibilidade de transmissão da infecção com Bh por transfusão de unidades de sangue coletadas de doadores de sangue assintomáticos.

Exames característicos no exame físico

Três tipos de lesões cutâneas foram delineadas em BA:

Lesões tipo granuloma pieogênicas

Nódulos subcutâneos

Placas de hiperpigmentação induzida

As lesões tipo granuloma pieogênicas podem variar de tamanho de 1mm a vários centímetros. São nódulos vermelhos, frequentemente pedunculados, firmes mas frágeis, muitas vezes levemente tenros e ocasionalmente sangrando.

Os nódulos subcutâneos estão localizados mais profundamente e podem ter até vários centímetros de diâmetro. Eles geralmente não apresentam alterações epidérmicas, mas em alguns casos parecem abscessos e formam úlceras (Figura 3).

Figure 3.

As placas hiperpigmentadas são mais comuns em pacientes negros e apresentam-se como placas ovais induzidas com bordas indistintas (Figura 4, Figura 5). A superfície da placa pode ser irregular e hiperqueratósica no centro. Elas são mais frequentemente encontradas nas extremidades.

Figure 4.

Figure 5.

As lesões cutâneas podem ser solitárias ou múltiplas, até mesmo algumas centenas. Os pacientes com lesões múltiplas podem apresentar mais de um tipo de morfologia.

As lesões do BA também ocorrem nas mucosas respiratórias e gastrintestinais (muitas vezes na cavidade oral), no coração, fígado, baço, gânglios linfáticos, medula óssea, músculos e cérebro. O envolvimento extracutâneo da BA costuma ser indolente, mas pode ter uma apresentação aguda que pode levar à morte. Lesões cutâneas podem ou não estar presentes.

Patientes com BA frequentemente têm sintomas constitucionais: febre, perda de peso e vómitos. Isto é particularmente verdadeiro em pacientes com envolvimento extracutâneo.

Resultados esperados de estudos diagnósticos

Cultura de Bh requer uma incubação de 2-6 semanas para isolamento primário, e seu isolamento é frequentemente mal sucedido em pacientes sem doença sistêmica. As bactérias também podem ser identificadas por microscopia eletrônica.

Imunoensaio enzimático de PCR é um método de identificação rápida. A amplificação do gene Bh tem sido aplicada com 100% de especificidade em alguns estudos, porém a sensibilidade variou apenas entre 43% e 73%. A sensibilidade variável e a necessidade de equipamento e pessoal altamente especializado tornam a PCR algo impraticável.

Serologia para Bh é mais prática do que a PCR. Os dois principais métodos de diagnóstico são o ensaio de fluorescência indirecta (IFA) e o imunoensaio enzimático (EIA). O EIA IgM positivo indica doença aguda. Como os anticorpos IgM não duram muito (3 meses), são descobertos com pouca frequência e os resultados negativos não excluem a doença aguda.

IgG anticorpos também diminuem com o tempo, sendo que apenas 25% dos doentes permanecem positivos após 1 ano. As desvantagens da sorologia incluem sensibilidade e especificidade variáveis, incapacidade de diferenciar entre infecção ativa e prévia, e ocasional sensibilidade cruzada com outras espécies de Bartonella. Em doentes imunossuprimidos, muitas vezes não existem anticorpos detectáveis.

O diagnóstico de BA baseia-se principalmente na avaliação clínica e nos achados histopatológicos; a avaliação laboratorial é utilizada para confirmar a suspeita inicial.

Confirmação do diagnóstico

O diagnóstico diferencial de BA inclui sarcoma de Kaposi, granuloma piogénico, verruga peruana e vários angiomas, particularmente o hemangioma epitelióide.

A diferenciação do sarcoma de Kaposi é de grande importância, pois ambas as condições geralmente ocorrem em pacientes infectados pelo HIV e em outros estados de imunoincompetência. Como o BA é potencialmente letal e tratável, se negligenciado, o resultado pode ser trágico. Raramente o sarcoma de Kaposi e a BA podem coexistir no mesmo paciente; as máculas, manchas e placas superficiais características do sarcoma de Kaposi geralmente não são vistas na BA. Se a BA aparece como placas, as lesões são mal definidas e muitas vezes se assemelham a celulite.

As características histopatológicas também geralmente permitem a diferenciação entre BA e sarcoma de Kaposi. A detecção dos tufos granulares de bactérias é um marcador distintivo do BA. A sua natureza pode ser confirmada pela coloração Warthin-Starry ou por microscopia electrónica. Ambas as condições são angioproliferativas, mas os espaços vasculares do sarcoma de Kaposi são em forma de fenda, enquanto que no BA são redondos.

Células endoteliais em BA são poligonais, mas no sarcoma de Kaposi elas são em forma de fuso. Os neutrófilos são numerosos com detritos, e o estroma é marcadamente edematoso em BA. Os glóbulos hialinos freqüentemente vistos no sarcoma de Kaposi estão ausentes no BA, enquanto que o sarcoma de Kaposi geralmente mostra coloração positiva com HHV8,

Granulomas piogênicos podem ser clinicamente indistinguíveis do BA, já que lesões semelhantes a granulomas piogênicas são uma das principais apresentações clínicas do BA e também podem se assemelhar ao BA histopatologicamente. O granuloma piogênico é mais freqüentemente solitário, mas lesões agrupadas assim como lesões amplamente disseminadas têm sido relatadas.

No BA, as lesões são mais frequentemente múltiplas e têm morfologia variável, embora lesões únicas de BA possam ocorrer.

A histopatologia difere. Neutrófilos em granuloma piogênico estão presentes apenas em lesões erodidas ou ulceradas, material granular está ausente e a coloração com coloração de prata é negativa. As semelhanças clínicas e histopatológicas entre o BA e o granuloma piogênico motivaram investigações quanto a uma possível causa semelhante. Uma grande série de espécimes de granuloma piogênico foram testados para espécies de Bartonella; nenhum foi encontrado positivo.

Verruga peruana causada por bacilliformis de Bartonella pode se assemelhar ao BA, pois as lesões são pápulas ou nódulos, alguns pedunculados, freqüentemente hemangiomatosos ou hemorrágicos. As lesões no verruga peruana, geralmente múltiplas, envolvem a face, membros e mucosas.

Apenas alguns pacientes com verruga peruana recordam ter tido uma doença febril aguda (febre Oroya) nos meses anteriores. A biópsia do verruga peruana, apesar de mostrar as características da angioproliferação, carece de infiltrado neutrofílico denso. A baciliforme de Bartonella pode ser vista no citoplasma das células endoteliais. Verruga peruana é endêmica em partes do Peru e dos países andinos vizinhos, e o diagnóstico só deve ser considerado se o paciente visitou as áreas endêmicas.

Tumores vasculares, particularmente hemangioma epitélioide (hiperplasia angiolinfóide com eosinofilia) podem causar dificuldades diagnósticas no diagnóstico clínico. Nódulos solitários ou múltiplos dérmicos ou subcutâneos estão localizados principalmente no couro cabeludo e face. Geralmente há eosinofilia periférica do sangue no hemangioma epiteliodial.

Na biópsia, há proliferação de vasos sanguíneos de pequeno a médio porte, que freqüentemente mostram uma arquitetura lobular. Os canais vasculares são revestidos por células endoteliais aumentadas (epitélioides). Um infiltrado perivascular é composto principalmente de linfócitos e eosinófilos, não de neutrófilos.

Quem está em risco de desenvolver esta doença?

A resposta à infecção por Bh depende do estado imunológico do indivíduo infectado. Nas pessoas com o sistema imunológico intacto, a resposta é granulomatosa. A infecção por Bartonella induz um fator de necrose tumoral (TNF) mediado por células TH1, produzindo uma doença granulomatosa (doença do arranhão do gato).

A formação de cranuloma e a função macrofágica são ambas defeituosas em pacientes com infecção por HIV.

Em pacientes imunoincompetentes, a resposta é predominantemente vasoproliferativa. Pensa-se que a Bartonella modula as citocinas do hospedeiro ou das células-alvo e os factores de crescimento, o que leva à angiogénese. Na resposta à infecção por Bh, monócitos, células endoteliais e hepatócitos produzem interleucina-8 (IL-8).

Os ensaios de angiogênese in vitro, proliferação celular induzida por Bh- e transformação capilar foram encontrados como dependentes de IL-8.

O estado imunológico do hospedeiro determina o número e a distribuição das lesões em BA.

Qual a causa da doença?

Etiologia

Patofisiologia

BA é causada por infecção com Bartonella henselae (Bh), um bacilo fastidioso, Gram-negativo, aeróbico e oxidase-negativo, ou por Bartonella quintana (Bq). Bh é também uma causa de doença de arranhão de gato e tem sido associada a uma síndrome bacterémica e a uma hepatite de peliose. Bq causa febre de trincheira.

Positiva coloração prateada de bactérias nas amostras histopatológicas, ultramicroscopia, cultura e sorologia confirmaram o papel destas espécies de Bartonella em BA.

Implicações e Complicações Sistêmicas

Baxtracutaneous BA não poupa nenhum órgão. O fígado é freqüentemente envolvido e pode ser afetado sem lesões cutâneas.

Peleiose auxiliar causada por Bh, mas não Bq, é uma forma peculiar da doença hepatoesplênica Bartonella vista em hospedeiros imunocomprometidos. Caracteriza-se pela formação de espaços císticos cheios de sangue, geralmente sem o grau de vasoproliferação observado nas lesões cutâneas. Apresenta sintomas gastrointestinais, distensão abdominal, hepatoesplenomegalia, febre, calafrios e anemia grave.

A manifestação cardíaca mais comum é a endocardite. O envolvimento pulmonar é raro e pode assumir a forma de pneumonia ou derrame pleural.

As complicações neurológicas da infecção por Bh são raras, sendo a apresentação mais comum a encefalopatia. As manifestações oculares não são raras, sendo a neuroretinite a mais comum.

As manifestações clínicas do envolvimento ósseo são nódulos dolorosos profundos, osteolíticos nas radiografias. A osteomielite tem sido descrita.

Bartonella bacteremic syndrome is a complex symptom syndrome of malaise, fatigue, anorexia, weight loss and fever. Os sintomas frequentemente permanecem sem reconhecimento durante semanas ou meses.

Opções de tratamento

Eritromicina por via oral ou intravenosa

Claritromicina

Azitromicina

Doxiciclina

Rifampina

Fluoroquinolonas?

Trimetoprim-sulfometoxazol

Cefalosporinas?

Tratamento da BA depende da extensão do envolvimento clínico e do estado imunológico do paciente.

Existe uma divisão significativa na literatura entre a susceptibilidade de Bh aos antibióticos in vitro e a sua eficácia clínica. As espécies de Bartonella foram consideradas sensíveis a uma série de agentes antimicrobianos. Os seguintes agentes têm demonstrado actividade bacteriostática in vitro: macrólidos, tetraciclinas, beta-lactâmicos, cefalosporinas, rifampicina, ciprofloxacina e trimetoprim-sulfametoxazol.

Apenas aminoglicosídeos demonstraram actividade bactericida contra a Bartonella in vitro.

O conhecimento actual do tratamento do BA baseia-se nos estudos de casos observacionais e não em estudos controlados.

Os doentes imunocomprometidos respondem geralmente muito melhor e mais rapidamente do que os imunocompetentes. Como o BA afeta predominantemente indivíduos com imunidade comprometida, a resposta ao tratamento é rápida e as lesões cutâneas começam a se resolver na primeira semana de terapia e se resolvem completamente dentro de 4 semanas.

Recomenda-se o tratamento de pacientes durante 8 a 12 semanas. As recaídas são comuns e a terapia de manutenção é frequentemente necessária. Normalmente são usados agentes antibacterianos na mesma dose para o tratamento inicial e manutenção.

Abordagem terapêutica ideal para esta doença

Os agentes mais frequentemente usados são os macrolídeos. Apesar das propriedades apenas bacteriostáticas, a eritromicina tem mostrado um efeito dramático na BA. O efeito da eritromicina na proliferação de células endoteliais induzidas por Bq foi estudado usando uma cepa do tipo selvagem e um mutante Bq resistente à eritromicina. Foi demonstrado que a eritromicina inibiu significativamente a proliferação de células microvasculares dérmicas induzidas por ambas cepas de Bq (Figura 6, Figura 7).

Figure 6.

Figure 7.

Doxiciclina e gentamicina não conseguiram exercer tal efeito. Estes dados indicam que a eritromicina, independentemente dos seus únicos efeitos bacteriostáticos, inibiu marcadamente a proliferação de células endoteliais; isto pode ser uma pista para a sua eficácia na BA. A eritromicina é administrada numa dose de 2,0g por via oral (na maioria das vezes 500mg 4 vezes por dia). A eritromicina é utilizada por via intravenosa em casos de intolerância gastrointestinal ou quando se espera que a absorção seja fraca.

Alguns recomendam claritromicina (250mg duas vezes por dia por via oral) ou azitromicina (1,0g uma única dose diária). A claritromicina tem menos efeitos secundários gastrointestinais. As concentrações de claritromicina e azitromicina na pele após a administração oral são mais elevadas do que as de eritromicina. Doxiciclina 100mg por via oral duas vezes ao dia também foi considerada eficaz. A doxiciclina também pode ser administrada por via intravenosa.

Terapia combinada com adição de rifampicina (300mg por via oral duas vezes ao dia) à eritromicina ou à doxiciclina foi recomendada para pacientes imunocomprometidos com doença grave com risco de vida.

As falhas de tratamento foram observadas quando foram utilizadas fluoroquinolonas, trimetoprim-sulfametoxazol e cefalosporinas de espectro estreito.

Para o envolvimento extracutâneo da BA, são utilizados regimes antibacterianos semelhantes. Os detalhes estão além do escopo deste artigo, pois o tratamento depende do órgão afetado e há uma falta significativa de conhecimento de terapia eficaz para seqüelas mais complicadas de infecção.

Manuseio da paciente

O acompanhamento regular dos pacientes com BA é obrigatório, pois as recidivas são comuns. Em pacientes infectados com HIV, as recidivas refletem o estado imunológico real do paciente. A detecção das recidivas das lesões cutâneas é baseada nos achados clínicos. As recidivas ocorrem quando os antibióticos são administrados por menos de 3 meses, especialmente em pacientes imunocomprometidos com HIV.

Quando há sintomas e sinais que apontam para envolvimento extracutâneo, estudos de imagem e radiográficos apropriados têm que ser realizados.

Pacientes com infecção pelo HIV devem estar em terapia retroviral, e sua contagem de CD4 e carga viral devem ser monitoradas regularmente.

Cenários clínicos incomuns a serem considerados no tratamento de pacientes

Uma vez que o BA pode literalmente envolver qualquer sistema orgânico, o potencial para apresentações clínicas incomuns é virtualmente ilimitado. Em qualquer paciente imunocomprometido, especialmente aqueles com HIV, o BA deve ser adicionado ao diagnóstico diferencial na presença ou ausência de lesões cutâneas.

Qual é a Evidência?

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