Margil entrou na Ordem franciscana em sua cidade nativa de Valência, Espanha, no dia 22 de abril de 1673. Após sua ordenação sacerdotal, foi voluntário para as missões indígenas americanas e chegou a Vera Cruz, a 6 de junho de 1683. Estava estacionado no colégio missionário de Santa Cruz, Querétaro, mas geralmente estava empenhado em alcançar missões em Yucatan, Costa Rica, Nicarágua, e especialmente na Guatemala.
Passou sempre descalço, sem sandálias, jejuava todos os dias do ano, nunca usava carne ou peixe, e aplicava a si mesmo a disciplina e outros instrumentos de penitência sem piedade. Dormiu muito pouco, mas passou em oração a maior parte da noite, assim como o tempo destinado à sesta.
Em 25 de junho de 1706, Margil foi nomeado o primeiro guardião do recém erigido colégio missionário de Guadalupe, Zacatecas. Em 1716 ele liderou uma banda de três pais e dois irmãos leigos no Texas, e fundou as missões de Guadalupe entre os Nacogdoches, Dolores entre os Ays, e San Miguel entre os Adays. Esses locais estão nos tempos modernos no leste do Texas e norte da Louisiana.
Quando os franceses destruíram essas missões, Padre Margil se retirou para o Rio San Antonio (Rio San Antonio). Ele permaneceu perto da atual cidade de San Antonio, Texas, por mais de um ano. Lá ele estabeleceu a Missão San José (Texas) para servir os índios Coahuiltecan.
Ele então retornou com seus sacerdotes ao local de sua antiga atividade, restaurou as missões, e deu sua atenção aos colonos franceses na Louisiana. Em 1722 foi eleito guardião do seu colégio; no final do seu mandato, retomou o trabalho missionário no México. Morreu na Cidade do México, no Convento Grande de São Francisco.