Gravidez, o feto, e recém-nascidos
A aromatização ativa da placenta humana de andrógenos protege o feto contra a ação virilizante dos andrógenos fetais. Na deficiência congénita de aromatase, a sobrecarga de andrógenos pode causar sinais de virilização materna (acne, voz profunda, aumento do clítoris) durante a gravidez, o que pode alertar os obstetras para a possibilidade deste diagnóstico. Após o parto esses sintomas geralmente desaparecem gradualmente (Shozu et al., 1991; Morishima et al., 1995; Mullis et al., 1997; Ludwig et al., 1998; Deladoëy et al., 1999; Herrmann et al, 2002; Belgorosky et al., 2003; Lin et al., 2007; Hauri-Hohl et al., 2011; Verma et al., 2012; Ludwikowski et al., 2013; Marino et al., 2015; Akçurin et al., 2016; Zhu et al., 2016; Miedlich et al., 2016). No entanto, este achado nem sempre está presente, uma vez que cerca de 1% da actividade normal da aromatase placentária parece ser suficiente para evitar a virilização da mãe. Portanto, as mutações CYP19A1 que retiveram atividade parcial não levaram à virilização materna durante a gravidez (Mullis et al., 1997; Grumbach e Auchus, 1999). Os dados das pacientes sugerem que a síntese de estrogênio no blastocisto, feto e placenta não é essencial para o desenvolvimento e sobrevivência embrionária e fetal normais ou na fisiologia da gestante (Conte et al., 1994; Morishima et al., 1995). Onset do parto tem sido descrito como espontâneo (Shozu et al., 1991; Mullis et al., 1997; Deladoëy et al., 1999; Belgorosky et al., 2003) e recém-nascidos nasceram a termo com peso adequado para a idade gestacional (Shozu et al., 1991; Conte et al., 1994; Morishima et al., 1995; Mullis et al, 1997; Deladoëy et al., 1999; Belgorosky et al., 2003; Bouchoucha et al., 2014; Zhu et al., 2016).
No feto feminino, a aromatização placentária dos andrógenos é particularmente importante para evitar um efeito dos andrógenos na diferenciação da genitália externa. Em um recém-nascido com 46,XX genitais ambíguos, a deficiência de aromatase deve ser considerada entre outras entidades após descartar o diagnóstico de hiperplasia adrenal congênita (HAC) devido à sua alta incidência. Além disso, antes de se fazer o diagnóstico definitivo de deficiência de aromatase, assume-se que algumas pacientes apresentam HAA e são tratadas como tal (Verma et al., 2012; Saraco et al., 2015).
Na maioria dos casos de deficiência de aromatase descritos na literatura, foram relatados genitais ambíguos, com vários graus de masculinização da genitália externa. Como esperado, em todos estes casos, as gônadas não eram palpáveis e a diferenciação da genitália interna feminina não foi afetada. Manifestações genitais mais brandas, tais como hipertrofia clitoriana ou fusão parcial dos lábios, foram descritas em quatro mulheres (Lin et al., 2007; Hauri-Hohl et al., 2011; Marino et al., 2015; Akçurin et al., 2016). A apresentação discordante da androgenização leve com a completa falta de atividade enzimática descrita por Lin é difícil de explicar e é uma questão de especulação. Hauri-Hohl et al. (2011) descreveram um recém-nascido com hipertrofia leve transitória do clítoris com uma mutação falsa-função em CYP19A1 combinada com a primeira variante descrita do promotor da placenta com uma redução significativa da função. Este fenótipo pode representar um componente pré-natalmente limitado da deficiência de aromatase específico da placenta que ocorre apenas no útero.
Aromatizase manifesta-se durante a vida fetal em ambos os sexos, a genitália externa em 46,XY recém-nascidos permanecem normais e não há sintomas de deficiência de aromatase durante a infância e infância na maioria dos meninos (Deladoëy et al., 1999). Em apenas um menino relatado por Bouchoucha et al. (2014) foi descrita a presença de hipospadias glandulares e criptorquidia bilateral com testículos inguinais; entretanto, a causalidade entre a mutação CYP19A1 e a anomalia genital nesta paciente permanece elusiva.
Foi descrito um perfil endocrinológico em alguns casos femininos com deficiência de aromatase durante o primeiro mês de vida pós-natal. Níveis baixos de estrogênio juntamente com níveis elevados de androgênio foram encontrados no soro do cordão umbilical e níveis séricos de androgênio voltaram rapidamente ao normal após o parto em alguns casos (Shozu et al., 1991; Deladoëy et al., 1999). Níveis séricos extremamente altos de LH e FSH resultando em altos níveis séricos de androgênio foram relatados em duas meninas recém-nascidas deficientes em aromatase (Belgorosky et al., 2003; Akçurin et al., 2016). Este padrão anormal de gonadotropina sérica pode refletir uma mudança central na atividade do gerador de pulsos do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) e/ou um efeito no nível pituitário, presumivelmente induzido por aumento de andrógenos e deficiência de aromatase durante a vida fetal e neonatal. Bouchoucha et al. (2014) descreveram um recém-nascido feminino que apresentava níveis elevados de testosterona sérica e androstenediona ao nascimento que se normalizaram posteriormente. Os níveis normais de testosterona sérica foram relatados em uma menina afetada de 3 dias (Conte et al., 1994). Não existem dados sobre os níveis de gonadotropina durante o período de recém-nascido nos meninos afetados. Níveis muito altos de testosterona e androstenediona livres de soro nas 2 semanas de vida pós-natal seguidas de uma diminuição para a faixa normal durante o primeiro mês de vida foram relatados em apenas um recém-nascido afetado (Deladoëy et al., 1999). Com 4 semanas após o nascimento, os níveis de estradiol estavam baixos; o nível de androstenediona estava diminuindo para o nível normal para idade e sexo, enquanto o nível de testosterona livre já havia caído para dentro da faixa normal.