Artigo

John Grizzanti1, Rachel Corrigan1, Spencer Servizi1, Gemma Casadesus1,2*

1Escola de Ciências Biomédicas, Kent State University, Ohio, EUA

2Departamento de Ciências Biológicas, Kent State University, Ohio, EUA

Abstract

Provas crescentes realçam a relação íntima entre diabetes tipo II (T2D) e doença de Alzheimer (AD). É importante ressaltar que essas duas doenças compartilham várias semelhanças patológicas, incluindo acúmulo amilóide, estresse oxidativo, inflamação e morte celular. Até o momento, faltam terapias medicamentosas para AD e T2D e há uma necessidade crucial para a descoberta e desenvolvimento de uma nova terapêutica para estas doenças. Vários estudos humanos e com roedores demonstraram que a toma de suplementos hormonais metabólicos é muito valiosa para melhorar a função cognitiva e a saúde metabólica em T2D e AD em geral. A amilina da hormona pancreática surgiu como um componente crucial da etiologia da doença tanto no T2D como na AD, embora o papel exacto que a amilina desempenha nestas doenças ainda não seja bem compreendido. Aqui, revisamos criticamente a literatura atual que utiliza amilina humana ou seu análogo sintético, pramlintídeo, bem como antagonistas dos receptores de amilina para o tratamento da DA.

Introdução

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva e debilitante caracterizada pelo acúmulo de placas amilóides-beta (Aβ) e emaranhados neurofibrilares compostos de tau1 hiperfosforilado. O acúmulo desses peptídeos patológicos contribui para déficits em funções executivas como aprendizagem e memória, humor, afeto, etc. e apresenta uma carga substancial para o paciente e para os cuidadores. A incidência da DA está aumentando a uma taxa alarmante nos EUA, com uma estimativa de 5,5 milhões de americanos vivendo com DA a partir de 2017 e espera-se que esse número triplique até 20502. Além disso, o custo de cuidar e tratar de pacientes com AD excede atualmente US$ 200 bilhões anualmente e espera-se que aumente apenas3. Embora a DA seja claramente um problema monumental dentro e fora dos EUA, as opções de tratamento permanecem muito limitadas4. Muitos ensaios de medicamentos têm sido conduzidos com uma vasta gama de abordagens direccionadas, no entanto, existem actualmente apenas seis medicamentos aprovados pela FDA para a AD e são apenas tratamentos sintomáticos5, 6. Até à data, a maioria dos agentes farmacológicos desenvolvidos têm visado especificamente a marca Aβ ou tau patology, mas nenhum foi bem sucedido no esclarecimento ou prevenção da patologia4. Como tal, existe uma necessidade fundamental de desenvolver tratamentos terapêuticos e preventivos viáveis para a AD.

A AD (esporádica) AD é uma doença complicada multifactoral, com numerosas influências genéticas e ambientais. O ambiente e o estilo de vida estão fortemente implicados no desenvolvimento da DA esporádica; fatores como dieta7-9, obesidade8-10, síndrome metabólica7, diabetes tipo II (T2D)9, 11, e doença cardiovascular12 têm sido todos implicados na causa da DA. De importância crítica, as taxas de obesidade e diabetes estão aumentando rapidamente em paralelo com a DA12, 13. Embora a relação entre obesidade e DA seja pouco clara, há evidências de que a obesidade de meia-idade desempenha um papel no desenvolvimento da DA10. Mais importante ainda, a obesidade é normalmente acompanhada por uma série de outras doenças, incluindo doença cardiovascular, hipertensão, dislipidemia, T2D, acidente vascular cerebral, etc.14. A incidência de T2D está aumentando rapidamente, com o CDC estimando que aproximadamente 30,3 milhões de pessoas (1 em cada 10 adultos) nos EUA têm diabetes e 84,1 milhões (1 em cada 3 adultos) têm pré-diabetes, a maioria dos quais não tem conhecimento de sua condição. Além disso, devido a uma diminuição em larga escala na atividade física que é acompanhada por um aumento simultâneo na ingestão de alimentos e uma dieta pobre, as taxas de obesidade, T2D, síndrome metabólica e doença cardiovascular só são propostas para aumentar para uma estimativa de 600 milhões de casos de T2D em todo o mundo até 203515,

O conjunto de evidências que implicam na função metabólica e doença no processo de declínio cognitivo e envelhecimento é substancial16,17. Por exemplo, aproximadamente 70% das pessoas diagnosticadas com T2D relatam comprometimento cognitivo e um número substancial de pacientes com T2D desenvolve demência mais tarde16, 18-21. Indivíduos diagnosticados com DMT por pelo menos cinco anos têm um risco significativamente maior de desenvolver DM em comparação àqueles que sofrem de DMT há menos de cinco anos17. Juntos, esses dados sugerem que a prevalência crescente de T2D na população pode estar contribuindo para o aumento das taxas de AD.

T2D é inicialmente caracterizada por glicemia e insulina elevadas, o que leva à hiperinsulinemia; importante, a amilina, uma pequena hormona metabólica produzida por β – células ilhotas do pâncreas, é co-embalada e co-produzida com insulina e, portanto, é sobreproduzida em T2D.22. Importante, há uma série de características patológicas que estão presentes tanto no T2D quanto no AD: 1) diminuição do metabolismo cerebral e da resistência do hormônio metabólico 2) patologia amilóide 3) estresse oxidativo (OS) e inflamação. Crônica, hiperinsulinemia e hiperamilinemia levam a uma série de problemas fisiológicos: hiperinsulinemia crônica leva à resistência insulínica do sistema22, comprometimento do transporte de insulina através da barreira hematoencefálica (BBB)23, 24, e, portanto, diminuição da sinalização de insulina dentro do cérebro25. A perda da sinalização de insulina no cérebro está associada a uma série de características patológicas relacionadas à AD, incluindo o aumento da produção do Aβ, a tau fosforilação e a neuroinflamação.

Outras vezes, a amilina compartilha características patológicas semelhantes com o Aβ em altas concentrações26 e pode ser um caminho comum entre as duas doenças. Por exemplo, fibrilas de amilina foram encontradas no pâncreas de 95% dos pacientes T2D27-29 e causam uma série de perturbações fisiológicas, incluindo o influxo aberrante de Ca2+, aumento da secreção de citocinas pró-inflamatórias30,31, e finalmente β- perda de células de ilhotas32. Além disso, a amilina cruza facilmente o BBB e forma fibrilas de amilina, bem como placas mistas com Aβ dentro do cérebro e pode ser responsável por patologia tipo AD e semeadura de Aβ no T2D33-35. Sabe-se que a amilina afecta a potenciação a longo prazo (LTP) no hipocampo e pode ter uma influência inata na função cognitiva dentro do cérebro36-39. Entretanto, se a amilina é um insulto tóxico nessas doenças ou se sua perda funcional por agregação ou estágio tardio β – a perda de células em T2D contribui para o desenvolvimento de uma DC permanece incerta.

A dicotomia de sinalização da amilina

Há ainda muito debate sobre o envolvimento do receptor de amilina (AMYR) e da sinalização da amilina na progressão e etiologia da doença em T2D e DC. O conjunto de pesquisas que visam o discernimento desta relação está em rápida expansão. Todas as pesquisas relevantes têm demonstrado consistentemente que a modulação da sinalização de amilina afeta a patologia relacionada à DA. A natureza desta relação, no entanto, ainda não foi concretamente elucidada. Vários grupos têm produzido dados convincentes que sugerem que a sinalização de amilina é benéfica na prevenção da patologia relacionada à AD e dos déficits cognitivos tanto in vivo como in vitro40-44. É importante salientar que o pramlintídeo, uma forma recombinante e não agregadora de amilina, usado em conjunto com terapias com insulina para tratar a diabetes e melhora o controle glicêmico, reduz o peso corporal e reduz os marcadores séricos de OS45-47 também se mostra promissor como terapêutico para a DA. Até à data, no entanto, não houve ensaios clínicos que tenham como objectivo utilizar amilina ou pramlintide como agente terapêutico no tratamento da demência. Evidências claras de estudos com roedores sugerem que o tratamento crônico com amilina humana ou pramlintídeo representa um forte benefício terapêutico na redução da patologia relacionada à DA; a suplementação com amilina/pramlintídeo reduz os níveis solúveis Aβ, a carga de placa, a fosforilação tau, a neuroinflamação e a SO, ao mesmo tempo em que melhora a cognição40-42,44. Os dados acima sugerem que uma perda de sinalização inata de amilina no SNC devido à agregação dá origem a um risco aumentado para o desenvolvimento de AD e é coberto com mais detalhes em Grizzanti et al. 201848.

Em contraste, estudos também mostram que a amilina humana e o Aβ têm efeitos tóxicos similares e que estes efeitos tóxicos podem ser aliviados usando o antagonista do AMYR36-39,49. Por exemplo, dados mostram que o tratamento in vivo com antagonistas de AMYR produz benefícios fisiológicos muito similares ao tratamento com amilina ou pramlintídeos. O tratamento de ratos TgCRND8 AD com AC253, um antagonista de AMYR, ou sua contraparte cíclica cAC253 reduz a neuroinflamação, os níveis solúveis Aβ e a carga da placa, ao mesmo tempo em que melhora a cognição50. Da mesma forma, estudos in vitro/ex-vivo mostram que doses baixas de amilina humana ou Aβ causam perturbações no LTP e que esses déficits são bloqueados pelo AC253 ou pramlintídeo38,39, e doses mais altas de amilina humana/ oligômeros de amilina humana estão associadas ao influxo descontrolado de Ca2+, que está fortemente ligado à morte celular26,32. Juntos, esses dados suportam uma função tóxica dos oligômeros de amilina e, portanto, um potencial mecanismo terapêutico para o bloqueio de AMYR. Em contraste, outros mostraram que os efeitos benéficos da amilina podem ser bloqueados usando AC25341. Assim, o potencial terapêutico do tratamento ou inibição da amilina permanece pouco claro e destaca a natureza complexa e dicotômica dos amilóides no cérebro e periferia.

Piecing Together the Puzzle

Existem vários buracos na literatura atual que precisam ser preenchidos para dar uma visão mais completa da história da amilina: 1) a natureza do sistema inato de amilina e a sinalização de amilina dentro do cérebro 2) Aβ e as capacidades de sinalização pramlintide através dos três principais receptores AMYR e receptores relacionados 3) os mecanismos terapêuticos através dos quais a amilina/pramlintide ou inibição de AMYR são mediados. Primeiro, dados novos e interessantes demonstram que a AMYR não está apenas envolvida na sinalização, mas também no transporte ligandar através do BBB. A AMYR é um receptor heterodimérico que é composto por um receptor de calcitonina e uma atividade receptora que modifica a proteína (1-3)51. Para este fim, um choque global de 50% do receptor de calcitonina (um componente chave da AMYR) reduziu significativamente a quantidade de AC253 encontrada no cérebro50, indicando que a AMYR localizada no BBB está envolvida no transporte destes ligandos para o cérebro e também pode estar envolvida no transporte de amilina e pramlintídeos para dentro e para fora do cérebro. A existência destes mecanismos de transporte BBB sugere que a amilina provavelmente tem uma função fisiológica inata no cérebro, uma vez que o seu transporte para o cérebro é rigorosamente controlado. Entretanto, como a sinalização da amilina ou sua falta leva às características patológicas da DA e se a AMYR é o veículo através do qual o Aβ medeia seus efeitos tóxicos ainda não está claro.

Nextra, existem evidências conflitantes com relação à relação entre o Aβ e a AMYR. Embora vários estudos demonstrem claramente que a amilina humana e o Aβ têm efeitos semelhantes no LTP no SNC e o uso de inibidores de AMYR melhora esses efeitos deletérios36-39, outras evidências sugerem que o Aβ (1-42) é incapaz de sinalizar através de qualquer uma das AMYR para evocar qualquer tipo de resposta cAMP em uma grande variedade de concentrações52. É possível que o Aβ active diferentes cascatas de sinalização através da interacção com a AMYR ou simplesmente actue como um inibidor competitivo inerte, mas isto ainda não foi demonstrado.

Outras vezes, um estudo separado demonstrou que a amilina oligomérica medeia os seus efeitos tóxicos directamente através da AMYR e indirectamente através do TRPV4, um canal catiónico não selectivo26. As baixas concentrações de amilina humana evocam uma resposta de Ca2+ que é mediada através do seu receptor nativo. Entretanto, em concentrações mais elevadas, a amilina humana forma oligômeros e ativa uma sinalização aberrante que resulta na ativação dos canais TRVP4 e permite um influxo catiônico descontrolado, particularmente Ca2+. O bloqueio farmacológico da AMYR e do TRPV4 demonstra que ambos os receptores são necessários para que a amilina humana oligomérica induza seus efeitos tóxicos de Ca2+26. Como tal, é provável que Aβ medeie os seus efeitos tóxicos na AMYR de forma semelhante, embora estes dados ainda não existam. O influxo descontrolado de Ca2+ está ligado a uma série de fenômenos patológicos, incluindo liberação vesicular descontrolada, SO e disfunção mitocondrial, apoptose, etc. Para este fim, é provável que a disfunção celular e o desenvolvimento de patologia adicional semelhante ao AD que surge da sinalização amilóide tóxica seja mediada tanto pela AMYR como pelo TRPV4. Como tal, é necessário discernir as cascatas de sinalização que modulam a relação entre a AMYR e a TRVP4. Além disso, são garantidas experiências farmacológicas que utilizam Aβ e pramlintide em uma ampla gama de doses para determinar Aβ e os efeitos do pramlintide nas correntes Ca2+, LTP, produção de cAMP e outras cascatas de sinalização para determinar suas capacidades de sinalização. Estes experimentos ajudarão a preencher alguns dos vazios da literatura atual com relação à AMYR e seu envolvimento em estados da doença (Figura 1).

Figure 1. descreve o paradoxo da sinalização de amilina e as similaridades patológicas observadas em T2D e AD. Diminuição do metabolismo cerebral, patologia amilóide, estresse oxidativo e inflamação são características patológicas comuns observadas em ambas as doenças. Embora nem todos os casos de T2D ou DA incluam cada uma destas características patológicas, todos os casos apresentam uma deficiência cognitiva. O paradoxo de sinalização da amilina entra em jogo à medida que estudos têm demonstrado que tanto a inibição da AMYR como o agonismo AMYR através do tratamento com amilina e pramlintídeos resulta em melhor cognição, diminuição da inflamação, diminuição da carga da placa bacteriana e aumento do LTP. Os mecanismos de sinalização governados pelo agonismo AMYR e pelo antagonismo AMYR ainda não foram totalmente elucidados. Embora a sinalização de amilina esteja tradicionalmente associada à sinalização cAMP e PKA, não está claro se outras cascatas também são ativadas por amilina/pramlintídeo. Além disso, não está claro se antagonistas da AMYR, oligómeros de amilina, ou Aβ sinalizam através da AMYR ou se existem quaisquer semelhanças ou crosstalk entre todos estes ligandos de AMYR. Como tal, uma série de experimentos propostos nesta revisão ajudará a esclarecer ainda mais a verdadeira natureza da AMYR.

Conclusões

A disparidade atual com relação ao papel da sinalização de amilina no cérebro demonstra uma necessidade essencial para uma maior elucidação do envolvimento da amilina tanto no AD quanto no T2D. Em T2D, é provável que, nos estágios iniciais da doença, a amilina inunda o cérebro, forma oligómeros, induz uma sinalização aberrante através do seu receptor nativo, e recruta TRPV4 para induzir um influxo patológico Ca2+ que resulta numa disfunção neuronal generalizada que se manifesta como SO, libertação vesicular descontrolada e disfunção interneuronal, inflamação e morte celular resultante. Este mecanismo pode ser responsável pela transição inicial do cérebro saudável para o envelhecimento do cérebro em doenças metabólicas. Como tal, a inibição da AMYR ou TRVP4 em certos pontos de tempo na doença metabólica e nos estágios iniciais do diabetes pode ser justificada para bloquear os efeitos tóxicos da amilina oligomérica ou Aβ. No entanto, fortes evidências também sugerem que a substituição da amilina por amilina humana ou pramlintídeo reduz a maioria das principais patologias relacionadas à AD, ao mesmo tempo em que melhora a cognição em modelos roedores de AD. Como tal, a substituição da sinalização de amilina por amilina ou pramlintídeo nos estágios médios e tardios do diabetes quando a sinalização de amilina é perdida devido à agregação, oligomerização, ou β – perda de células pode ser garantida. Para isso, há também a necessidade de discernir a apresentação temporal dos eventos patológicos no envelhecimento cerebral metabolicamente ligado e as opções terapêuticas para a doença nos estágios precoce, intermediário e tardio. A análise crítica e testes da natureza direta e capacidade de sinalização desses amilóides, bem como a natureza terapêutica de tratamentos temporais específicos podem ajudar a preencher a lacuna entre as terapias de inibição de AMYR e as terapias de reposição de amilina.

Funding

Funding for this article was provided by the National Institutes of Aging grant 1R15AG050292-01A1.

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