As Origens da Diversidade de Anticorpos
Você já se perguntou como o corpo humano pode reconhecer e combater um grande número de estruturas antigênicas, apesar do tamanho relativamente pequeno do nosso genoma? Você não está sozinho. O sistema imunológico é um sistema surpreendentemente complexo e maravilhoso que nunca deixa de surpreender até mesmo os pesquisadores mais experientes. Se você quer entender as origens da diversidade de anticorpos e como o corpo produz um repertório de anticorpos extremamente diversificado, aqui estão algumas coisas que você precisa saber.
Originas da Diversidade de Anticorpos
Embora o estudo formal dos anticorpos tenha começado em 1890, como o fisiologista alemão Emil von Behring e o médico e bacteriologista japonês Kitasato Shibasaburo formularam a teoria da imunidade humoral, só no início dos anos 60 é que o biólogo americano Gerald Edelman descobriu que os anticorpos são compostos de cadeias pesadas ligadas por ligações de dissulfeto e cadeias leves.
Durante o mesmo período, o bioquímico britânico e ganhador do Prêmio Nobel Rodney Porter caracterizou as regiões de ligação de anticorpos (Fab) e cauda de anticorpos (Fc) da IgG. Outros isótopos de anticorpos também foram identificados durante o período.
Existem duas teorias principais sobre a origem da diversidade de anticorpos: a teoria da linha germinativa e a teoria da diversificação somática.
De acordo com a teoria da linha germinal, cada estrutura de região variável de anticorpos é codificada em um gene de linha germinal separado. Também se afirma que o repertório de anticorpos ou imunoglobulinas é em grande parte herdado. Após revisão, entretanto, a comunidade científica decidiu que esta teoria não é aplicável em humanos e ratos, mas parece acontecer em Elasmobranchs.
Por outro lado, a teoria da diversificação somática sustenta que os genes que dão origem aos anticorpos são gerados à medida que os genes herdados sofrem alterações somáticas extensivas durante a vida do indivíduo. Enquanto esta teoria foi provada como parcialmente verdadeira, uma vez que a hipermutação somática está agora amplamente estabelecida, as outras características da diversidade de anticorpos como rearranjo de genes somáticos e mudança de isotipo justificam uma explicação mais detalhada.
Para além destas duas principais teorias, existem outras teorias que propõem que a diversidade de anticorpos é trazida por mecanismos completamente diferentes, como quando dois ou mais genes interagem para formar uma região variável de imunoglobulina.
A Geração da Diversidade de Anticorpos
O sistema imunológico usa duas abordagens no reconhecimento e ataque de patógenos: imunidade inata e imunidade adaptativa.
O sistema imunitário inato emprega sistemas de reconhecimento de patogénios gerais (monócitos, macrófagos, mastócitos, células dendríticas, células B1, granulócitos, e células linfóides inatas) que, embora em grande parte não específicos, são capazes de atacar imediatamente os patogénios invasores. Alternativamente, o sistema imunitário adaptativo, que é largamente baseado em células B e células T, precisa de ser activado pelo antigénio antes de poder fazer o seu trabalho.
Então, como é que o sistema imunitário produz exactamente um repertório diversificado de imunoglobulinas capaz de reconhecer quase todas as estruturas antigénicas concebíveis?
O corpo não precisa de ser exposto a um antigénio para produzir anticorpos. Na verdade, ele pode produzir mais de 1012 moléculas de anticorpos diferentes por si só (repertório de anticorpos pré-imunes). Nesta etapa, a diversidade de anticorpos é efetuada através de:
- A combinação de cadeias VL e VJ para construir uma cadeia leve funcional, e cadeias VH, DH e JH para construir uma cadeia pesada funcional.
- O processo de recombinação V(D)J como nucleotídeos adicionais são adicionados entre os segmentos gênicos das cadeias pesada e leve.
- Exclusões alélicas
- Edição do receptor de células B
- Emparelhamento VH-VL
O repertório de anticorpos também experimenta um aumento exponencial após exposição repetida a um antígeno. Quando isto acontece, as células B produzem anticorpos com maior afinidade através de um processo conhecido como maturação de afinidade, um fenómeno que é largamente atribuído à grande acumulação de mutações pontuais nas cadeias pesadas e leves da sequência de codificação da região V. O processo também é chamado de hipermutação somática já que a taxa de mutação espontânea é cerca de um milhão de vezes maior em comparação com os outros genes.
A diversificação de anticorpos também é conseguida através da recombinação de classe de interruptor (CSR) ou comutação de isótipos, um mecanismo biológico que altera o tipo de imunoglobulina que uma célula B produz (por exemplo, IgM para IgG). No processo, a região constante da cadeia pesada é alterada enquanto a sua região variável permanece inalterada. Na verdade, a especificidade do antígeno não muda, mas o anticorpo ganha a capacidade de interagir com diferentes moléculas efetoras.