A associação foi fundada como Associação Americana para o Progresso da Osteopatia em 19 de abril de 1897, em Kirksville, Missouri, por estudantes da Escola Americana de Osteopatia, especificamente Andrew Taylor Still. Foi renomeada Associação Americana de Osteopatia em 1901.
Em setembro de 1901, a AOA começou a publicar uma revista científica intitulada Journal of the American Osteopathic Association. As assinaturas eram oferecidas aos membros da AOA, e na época, as taxas de filiação eram de $5 anualmente. A revista foi publicada bimestralmente durante o primeiro ano e, em seguida, mensalmente. Em 1903, a AOA realizou a primeira pesquisa de acreditação de escolas médicas osteopáticas. Três anos mais tarde, a Associação Médica Americana realizou a sua primeira pesquisa de acreditação de escolas de medicina dos EUA. Em abril de 1927, a AOA começou a publicar The Forum of Osteopathy, uma revista mensal que cobria notícias relacionadas à medicina osteopática, a AOA, e grupos relacionados. Em setembro de 1960, a revista passou a se chamar DO.
No início do século XIX, a AOA, citando preocupações sobre segurança e eficácia, opôs-se à introdução da farmacologia no currículo da medicina osteopática. No entanto, em 1929, o conselho de administração da AOA votou para permitir o ensino da farmacologia nas escolas D.O.. Em 1938, a AOA começou a exigir que os estudantes de medicina osteopática tivessem pelo menos um ano de estudos universitários de licenciatura e, em 1940, a AOA exigiu dois anos. Em 1943, a AOA fundou o Healthcare Facilities Accreditation Program (HFAP), uma organização que credencia hospitais e outros estabelecimentos de saúde.
Em 1957, o Departamento de Saúde, Educação e Bem-Estar dos EUA reconheceu a AOA como o órgão oficial de credenciamento para educação médica osteopática. Em 1967, a Comissão Nacional de Acreditação (actualmente o Conselho de Acreditação do Ensino Superior) reconheceu a AOA como a agência oficial de acreditação para todos os aspectos da educação médica osteopática. O Departamento de Saúde, Educação e Bem-Estar (actualmente o Departamento de Saúde e Serviços Humanos) reconheceu a AOA como o organismo oficial de acreditação para hospitais osteopáticos sob o Medicare em 1966. Em outubro de 2015, a AOA vendeu o Programa de Acreditação de Instalações de Saúde à Associação de Acreditação de Hospitais/Sistemas de Saúde.
Em 2016, um grupo de médicos D.O. entrou com uma ação antitruste contra a AOA (Talone et al v. The American Osteopathic Association), contestando a exigência de que os médicos comprassem a adesão à AOA como condição para a certificação da diretoria da AOA. Em 2018, a AOA e os médicos chegaram a um acordo de acordo no valor de 35 milhões de dólares. Como parte do acordo, a AOA concordou em terminar a sua política de exigir que os médicos adquiram o estatuto de membro da AOA para receberem a certificação do conselho da AOA. O acordo foi finalizado em 2019.
Em 2021, a AOA entrou com uma ação judicial contra a American Board of Internal Medicine (ABIM). O processo foi direcionado à política da ABIM que exige que os diretores do programa sejam certificados pela ABIM para que os graduados daquela residência sejam elegíveis para a certificação da diretoria da ABIM.
A AOA apóia o “D.O. Day on Capitol Hill” anual, onde mais de 1.000 médicos (D.O.s) e estudantes de medicina osteopática vão a Washington, D.C. para se reunirem com membros do congresso para discutir questões atuais na área da saúde, como o acesso aos desafios da assistência. O evento serve como uma oportunidade para os legisladores aprenderem mais sobre cuidados de saúde e medicina osteopática e para os estudantes de medicina conhecerem melhor o processo político.