Atracurium.
Atracurium, um relaxante muscular de duração intermédia, é metabolizado por ésteres não específicos e decompõe-se espontaneamente pela degradação de Hofmann. Ambos os processos são sensíveis ao pH e à temperatura. Sob condições fisiológicas, a decomposição do atracurium é principalmente por hidrólise de ésteres; a eliminação de Hofmann tem um papel secundário. As butrilcolinesterases deficientes ou anormais têm pouco ou nenhum efeito na degradação do atracurium. Outros pesquisadores e eu estudamos os efeitos dos anestésicos inalatórios de idade e potentes sobre as relações dose-resposta do atracurium em lactentes, crianças e adolescentes.80-84 Com base no peso (μg/kg), o ED95 para o atracurium foi semelhante em lactentes de 1 a 6 meses e adolescentes, enquanto que as crianças tiveram uma maior necessidade de dose. Com base na área de superfície (μg/m2), o ED95 para atracurium foi semelhante em crianças e adolescentes, e o ED95 (mg/m2) para atracurium em bebês foi muito menor. Nas doses equipotentes (1 × ED95), a duração do efeito (tempo desde a injeção até 95% de recuperação) foi de 23 minutos em lactentes e 29 minutos em crianças e adolescentes, em comparação com 44 minutos em adultos. O tempo da injeção ao T25 (ou seja, 25% de transmissão neuromuscular) foi de 10 minutos em lactentes, 15 minutos em crianças e adolescentes, e 16 minutos em adultos. No T25, doses suplementares são necessárias para manter o relaxamento para a cirurgia. Em múltiplos superiores do ED95, a duração do efeito é maior, mas os tempos de T5 a T25 são os mesmos. A menor duração do efeito na criança pode representar uma diferença na farmacocinética. A farmacocinética do atracurium difere entre lactentes, crianças e adultos. O volume de distribuição é maior e a semi-vida de eliminação é aparentemente mais curta em bebés do que em crianças ou adultos. 80 têm usado uma infusão contínua de atracurium diluído (200 μg/ml) após uma infusão de bolus para manter o bloqueio neuromuscular em 95% ± 5%. Para que este grau de bloqueio em estado estacionário fosse mantido, foi necessário 8 a 10 μg/kg/min com óxido nitroso, tiopental e anestesia narcótica após um bolo inicial. Nenhum acúmulo foi observado com infusão prolongada; a recuperação da transmissão neuromuscular foi imediata. A recuperação da transmissão neuromuscular a partir do mesmo grau de bloqueio foi semelhante com todos os três anestésicos. A partir desses dados, pode-se estimar a remoção do atracurium. No estado estacionário a taxa de infusão (Iss) é igual à taxa de remoção (Rss) do atracurium. A remoção está diretamente relacionada com a depuração e o CPss 95. Em crianças, durante a chamada anestesia balanceada, o CPss 95 é de cerca de 2 μg/ml. d’Hollander et al85 observaram que em pacientes de 16 a 85 anos, a taxa média de infusão de atracurium em estado estacionário foi de 14,4 mg/m2/hr, o que corresponde a 240 mg/m2/min. Este valor é semelhante aos 226 mg/m2/min que eu observei. O atracurium não depende do rim ou do fígado para eliminação, pois é biodegradado pela eliminação de Hofmann e hidrólise de ésteres. O composto parental e seus metabólitos, entretanto, são normalmente encontrados na bílis e urina.86 Como o atracurium não depende do rim para excreção, sua meia-vida de eliminação e duração de ação não são prolongadas em pacientes com insuficiência renal (ver Tabela 115-10).87-89 Fahey et al87 não encontraram alteração na cinética ou na duração de ação e taxa de recuperação do atracurium nesses pacientes. Hunter, Jones e Utting88 também não encontraram diferença na duração da ação.
Atracurium é uma mistura de 10 isômeros ópticos e geométricos.90 O isômero óptico R-R91 na configuração cis-cis, cisatracurium, é cerca de 1,5 vezes mais potente que o atracurium e não libera histamina em altas doses.92 O cisatracurium é aparentemente degradado principalmente pela eliminação de Hofmann, degradação química dependente do pH, com a formação inicial de laudanosina e um acrilato monoquaternário. As esterases plasmáticas hidrolisam o acrilato monoquaternário para um álcool monoquaternário; a posterior eliminação de Hofmann pode formar outra molécula de laudanosina. A insuficiência renal ou doença hepática tem efeito mínimo sobre a farmacodinâmica do cisatracurium.24, 93 Como o cisatracurium é mais potente que o atracurium, menos laudanosina se acumula nos pacientes após um bolo de infusão prolongada. 94 infusão de cisatracurium por meio a 8 dias em pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). A liberação de cisatracurium pouco diferiu daquela observada em pacientes saudáveis, e as concentrações plasmáticas de laudanosina foram inferiores a 1200 ng/ml. Reich et al95 infundiram cisatracurium em lactentes após cirurgia cardíaca congênita. O clearance de cisatracurium foi alto, e a duração do bloqueio residual foi baixa. As concentrações plasmáticas de Laudanosina foram inferiores a 2000 ng/ml.
Laudanosina é o principal produto final da degradação do atracurium.84, 96 Os subprodutos do metabolismo do atracurium não têm efeito de bloqueio neuromuscular e são excretados pelo fígado e pelo rim.86, 97 A laudanosina acumula-se em pacientes com insuficiência hepática ou renal, e sua concentração sérica permanece elevada por um período prolongado.98 Em grandes doses, a laudanosina tem demonstrado causar estimulação do sistema nervoso central em cães e coelhos91 , mas não em gatos.99 Ela também aumenta a concentração alveolar mínima (MAC) de halotano em coelhos,100 e em cães causa alterações eletroencefalográficas de excitação durante a anestesia halotânica.101 Efeitos adversos observados com o acúmulo de laudanosina podem ser parcialmente atribuídos a uma interação com receptores neuronais nicotínicos (por exemplo, receptores α4β2 e α3β4).102 A importância clínica da laudanosina em pacientes com insuficiência renal, particularmente após repetidas doses de atracurium, não foi determinada. O atracurium tem sido infundido em pacientes por 22 a 106 horas, porém sem efeito adverso.97