Dieter Hoelzer, MD, PhD
Professor de Medicina, Departamento de Hematologia, Universidade de Frankfurt, Frankfurt, Alemanha
H&O Você pode explicar as diferentes variantes da leucemia de Burkitt?
DH Linfoma de Burkitt e leucemia de Burkitt (também chamada de leucemia linfocítica aguda de células B maduras) têm aberrações citogenéticas, marcadores de superfície e genética molecular idênticos. As manifestações clínicas do linfoma de Burkitt assemelham-se mais a linfomas malignos de alto grau, enquanto que as células B ALL são semelhantes a outros subtipos de ALL. Além disso, há uma diferença substancial na epidemiologia. O linfoma de Burkitt é endémico em África e uma entidade de doenças raras nos países ocidentais. Nos doentes infectados pelo VIH, o linfoma de Burkitt é uma das doenças malignas mais predominantes como um evento secundário.
As aberrações citogenéticas são idênticas no linfoma de Burkitt e no linfoma de células B maduras TODAS: as translocações t(8;14)(q24;q32), t(8;22)(q24;q11), esta última refletindo o cromossomo 8q24 justaposto ao locus do gene da cadeia pesada da imunoglobulina no cromossomo 14q32, e com menor freqüência, a translocação t(2;8)(p12;q24) envolvendo o locus do gene da imunoglobulina kappa no 2p12.
A imunoglobulina de superfície está presente tanto no linfoma maduro de células B ALL como no linfoma de Burkitt, cujas células são geralmente transferase desoxinucleotídica terminal (TdT)-negativa. Os antígenos CD19, assim como os antígenos CD20, são expressos em mais de 90% das células em ambas as entidades da doença, que são de potencial interesse para o desenvolvimento de terapias com anticorpos específicos.
H&O Qual é o padrão de tratamento para pacientes com leucemia de Burkitt, e que sucesso temos visto com ela?
DH Há duas décadas, pacientes adultos com leucemia de células B maduras eram tratados com protocolos projetados para TODOS. O resultado foi sombrio, com uma sobrevida de 5 anos inferior a 10% em quase todos os relatos da literatura.1 Entretanto, as estratégias de tratamento para TODOS os pacientes com leucemia de células B mudaram quando surgiram abordagens bem sucedidas no linfoma de Burkitt.
A primeira foi a introdução da ciclofosfamida fracionada de alta dose no linfoma de Burkitt. Desde então, foram desenvolvidos protocolos de tratamento incluindo agentes alquilantes fracionados de alta dose, metotrexato de alta dose (MTX) e arabinosídeo de citosina de alta dose em combinação com drogas mais “convencionais” como esteróides, vincristina e antraciclinas. A taxa de cura no linfoma de Burkitt adulto melhorou para 50%; os resultados para as células B maduras TODAS também melhoraram, mas em menor extensão.
O tratamento racional para estes regimes é o rápido tempo de duplicação das células malignas. Os ciclos de tratamento têm uma duração curta de aproximadamente 5 dias, e entre os ciclos de tratamento, existem apenas pequenos intervalos para evitar a recuperação da população de células malignas.
H&O Os regimes pediátricos são considerados benéficos em pacientes adultos?
DH Mais ou menos todos os regimes de sucesso aplicados na leucemia/linfoma de Burkitt adulto são derivados de protocolos pediátricos. Estes são principalmente o CODOX-M (ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina, metotrexato de alta dose)/IVAC (ifosfamida, etoposida e citarabina de alta dose) e o hiper-CVAD (ciclofosfamida hiperfracionada, vincristina, doxorubicina e dexametasona)-Ara-C/MTX e os dos ensaios alemão-Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) e francês LMB. Com estes protocolos, a taxa de cura do linfoma/leucemia de Burkitt pediátrico é alta, com uma taxa de cura de 80-90%.2,3 Quando os mesmos regimes foram aplicados em adultos, as taxas de cura melhoraram em 50% ou mais, o que é uma melhoria substancial em comparação com a taxa de sobrevivência anterior de menos de 10%, mas ainda claramente inferior aos resultados obtidos em crianças. Em particular, os doentes idosos (>50 anos de idade) com células B maduras TODAS mostraram apenas uma melhoria modesta.
H&O Quais são alguns dos problemas não resolvidos no tratamento da leucemia de Burkitt?
DH Quando foram aplicados em adultos regimes pediátricos com terapias curtas, intensivas e de alta dose, estes causaram, ao contrário das crianças, uma toxicidade substancialmente mais elevada – a neurotoxicidade e a mucosite em particular. Estas toxicidades levaram a fases mais longas de recuperação e, consequentemente, a atrasos no tratamento, o que constitui uma desvantagem nestas entidades da doença. Assim, uma intensificação adicional não parecia ser a única forma de melhorar o resultado no linfoma/leucemia de Burkitt adulto.
Uma nova opção de tratamento para adultos foi a combinação de quimioterapias estabelecidas com uma terapia de anticorpos, rituximab (Rituxan, Genentech) em particular, porque há uma alta expressão de CD20. Em 2 ensaios de linfoma/leucemia de Burkitt adulto, a taxa de sobrevivência foi substancialmente aumentada. Um estudo investigou um regime de rituximab mais hiper-CVAD.4 Neste estudo, 44 pacientes com leucemia de Burkitt não-HIV recentemente diagnosticada, leucemia/linfoma tipo Burkit ou B-cell ALL foram tratados (mediana de idade, 46 anos; 23% ≥60 anos). O Rituximab a 375 mg/m2
foi administrado nos dias 1 e 11 de hiper-CVAD e nos dias 1 e 8 de metotrexato e citarabina para um total de 8 doses. A taxa global de resposta completa (RC) foi de 89%, com 2 pacientes alcançando resposta parcial (RP); todos os pacientes com 60 anos de idade ou mais alcançaram RC. As taxas de sobrevida em 3 anos foram superiores às de pacientes tratados com hiper-CVAD isoladamente.
O outro estudo é o regime B-NHL/ALL 90 onde rituximab também foi combinado com quimioterapia intensiva.5 Neste estudo, um protocolo incluindo rituximab a 375 mg/m2 antes de cada ciclo de quimioterapia e 2 ciclos de manutenção, com a adição de 2 ciclos de altas doses de Ara-C (2 g/m2) foram dados. Pacientes mais jovens (<55 anos de idade) receberam dose elevada de MTX de 1,5 g/m2, e pacientes mais velhos (>55 anos de idade) receberam um regime de dose reduzida de MTX a 500 mg/m2 e sem dose elevada de Ara-C; 227 pacientes com leucemia/linfoma de Burkitt, células B TODAS, ou linfoma difuso mediastinal primário de grandes células B (DLBCL) foram avaliados para resposta após os 2 primeiros ciclos. A taxa de RC foi de 90% nos pacientes com leucemia/linfoma de Burkitt, 83% nos pacientes com linfoma de células B ALL e 69% nos pacientes com DLBCL mediastinal primário. A taxa de sobrevivência global foi de 89% para o linfoma de Burkitt e 87% para os pacientes maduros de células B ALL em uma população de 15-55 anos.
Por isso, podemos ver que enquanto as estratégias de quimioterapia para o linfoma/leucemia de Burkitt foram exploradas em pacientes pediátricos, a combinação com terapia com anticorpos é agora pioneira na população de pacientes adultos e pode ser transferida para protocolos pediátricos (por exemplo, para pacientes de alto risco).
Desde que o resultado para pacientes adultos com linfoma/leucemia de Burkitt melhorou substancialmente, existem agora 2 grandes problemas. Um é o desafio de melhorar ainda mais os resultados, o que poderia ser alcançado através de uma identificação mais precoce dos pacientes com resposta deficiente. Os parâmetros laboratoriais e clínicos que são analisados até agora não definem claramente uma população de risco pobre, possivelmente devido às pequenas coortes de pacientes em diferentes estudos. Novas abordagens podem incluir a análise tomográfica por fluorodeoxiglicose pós-emissão de pósitrons para detectar os respondedores e não-respondedores precoces. Estes últimos seriam candidatos a um tratamento alternativo ao invés de continuar com um cronograma proposto.
A outra questão importante é a redução das toxicidades associadas a este regime intensivo de quimioterapia. É interessante que o rituximab não aumentou o padrão e a extensão das toxicidades. Portanto, o próximo passo seria a redução do número de ciclos de quimioterapia (por exemplo, em quem responde mais cedo). Entretanto, é imperativo que qualquer redução não afete as excelentes taxas de sobrevivência. Esta é uma situação enfrentada pela primeira vez no tratamento do linfoma/leucemia de Burkitt adulto; foi anteriormente colocada e experimentada pelos nossos colegas pediátricos. Atualmente estamos diante da redução de uma abordagem terapêutica bem sucedida, mas esperamos que ela leve a uma terapia mais individualizada.
H&O Quais são algumas novas modalidades pensadas para produzir resultados promissores no futuro?
DH A partir dos dados atuais disponíveis e de estudos em andamento, não há uma imagem clara de como se deve proceder. O foco atual é trazer as quimioterapias e terapias de anticorpos promissoras no linfoma/leucemia de Burkitt a um padrão, mas também estender esses tratamentos a outros pacientes, já que tem sido bem sucedido em pacientes HIV-positivos de Burkitt.6 Novas opções de tratamento incluem terapia adicional de anticorpos, como as dirigidas contra o CD19; por exemplo, foi demonstrado que o blinatumomab (MT-103, Micromet) elimina células alvo em particular.7 Outras opções de tratamento podem ser transplantes melhorados de células-tronco em não-respondedores precoces melhor definidos ou novas classes e princípios de terapia, tais como direcionamento molecular (por exemplo, com vários inibidores).
1. Hoelzer D, Ludwig W-D, Thiel E, et al. Melhor resultado na leucemia linfoblástica aguda de células B adultas. Sangue. 1996;87:495-508.
2. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M. Melhoria dos resultados do tratamento na neoplasia das células B na infância com intensificação personalizada da terapia: um relatório do Estudo do Grupo Berlin-Frankfurt-Munster NHL-BFM 90. Sangue. 1999;94:3294-3306.
3. Patte C, Auperin A, Michon J, et al. The Societe Francaise d’Onkologie Pediatrique LMB89 protocol: quimioterapia multiagente altamente eficaz adaptada à carga tumoral e à resposta inicial em 561 crianças não selecionadas com linfomas de células B e leucemia L3. Sangue. 2001;97:3370-3379.
4. Thomas DA, Kantarjian H, Cortes J, et al. Resultado a longo prazo após hiper-CVAD e quimioterapia rituximab para leucemia/linfoma de Burkitt (BL) ou Burkitt-like (BLL) e leucemia linfocítica aguda de células B.cell maduras (B-ALL). Sangue (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110: Resumo 2825.
5. Hoelzer D, Hiddemann W, Baumann A, et al. Alta taxa de sobrevivência no linfoma/leucemia de Burkitt adulto e linfoma difuso de grandes células B com envolvimento mediastinal. Sangue (Resumos da Reunião Anual da ASH). 2007;110: Resumo 518.
6. Oriol A, Ribera J-M, Berjua J, em al. Quimioterapia e imunoterapia de alta dose no linfoma de Burkitt adulto. Câncer. 2008;113:117-125.
7. Bargou R, Leo E, et al. Regressão tumoral em doentes com cancro por doses muito baixas de um anticorpo envolvente da célula T. Ciência. 2008;321:974-977.