Avisos
Incluído como parte da seção “PRECAUÇÕES”
PRECAUÇÕES
Mielossupressão
Cloridrato de bendamustina causou mielossupressão grave (Grau 3-4) em 98% dos pacientes nos dois estudos de NHL (ver Tabela 4).Três pacientes (2%) morreram de reações adversas relacionadas à mielossupressão; um de sepse neutropenica, alveolarhemorragia difusa com trombocitopenia grau 3 e pneumonia por infecção oportunista (CMV).
BENDEKA causa mielossupressão. Monitorizar a contagem sanguínea completa, incluindo leucócitos, plaquetas, hemoglobina (Hgb), e neutrófilos frequentemente. Nos ensaios clínicos, as contagens de sangue foram monitorizadas inicialmente todas as semanas. Os nadirs hematológicos ocorreram predominantemente na terceira semana de terapia. A mielossupressão pode requerer atrasos de dose e/ou reduções de dose subsequentes se a recuperação para os valores recomendados não tiver ocorrido até ao primeiro dia do ciclo seguinte programado. Antes do início do próximo ciclo de terapia, a ANC deve ser ≥ 1 x 109/L e a contagem de plaquetas deve ser ≥ 75 x 109/L.
Reações da pele
Reações fatais e sérias na pele foram relatadas com o tratamento por injeção de cloridrato de bendamustina em ensaios clínicos e relatórios de segurança pós-comercialização, incluindo reações tóxicas na pele, exantema bolhoso e erupção cutânea. Os eventos ocorreram quando a injeção de bendamustinehydrochloride foi dada como um único agente e em combinação com outros agentes anticancerígenos ou allopurinol.
Quando ocorrem reações cutâneas, elas podem ser progressivas e aumentar de gravidade com tratamento adicional. Monitorar os pacientes com reações cutâneas de perto. Se as reacções cutâneas forem graves ou progressivas, reter ou descontinuar BENDEKA.
Hepatotoxicidade
Casos fatais e graves de lesão hepática foram relatados com injecção de cloridrato de bendamustina. A terapia combinada, doença progressiva ou reativação da hepatite B foram fatores de confusão em alguns pacientes. A maioria dos casos foi relatada nos primeiros três meses após o início da terapia. Monitorar testes de química hepática antes e durante a terapiaBENDEKA.
Outras Malignidades
Há relatos de doenças pré-malignas e malignas que se desenvolveram em pacientes que foram tratados com bendamustinehydrochloride, incluindo síndrome mielodisplásica, distúrbios mieloproliferativos, leucemia mielóide aguda e broncarcinoma. A associação com a terapia com cloridrato de bendamustina não foi determinada.
Lesão por extravasamento
Extravasamentos de cloridrato de bendamustina foram relatados no pós-comercialização resultando em hospitalizações por eritema, marcações e dor. Assegurar bom acesso venoso antes de iniciar a infusão da droga e monitorar o local de infusão intravenosa para vermelhidão, inchaço, dor, infecção e necrose durante e após a administração de BENDEKA.
Toxicidade embrionária
Baseado em achados de estudos de reprodução animal e mecanismo de ação da droga, BENDEKA pode causar dano fetal quando administrado a uma gestante. Doses intraperitoneais únicas de bendamustina (que se aproximaram da dose humana máxima recomendada com base na superfície corporal) para ratos e ratos grávidos durante a organogênese causaram resultados adversos ao desenvolvimento, incluindo um aumento das reabsorções, malformações esqueléticas e viscerais, e diminuição do peso do corpo fetal. Aconselhar mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto. Aconselhar as mulheres com potencial reprodutivo a usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento com BENDEKA e por pelo menos 6 meses após a dose final. Aconselhar os homens com parceiras de potencial reprodutivo feminino a usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento com BENDEKA e por pelo menos 3 meses após a dose final.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Bendamustine was carcinogenic in mice. Após injeções intraperitoneais a 37,5 mg/m2/dia (a dose mais baixa testada, aproximadamente 0,3 vezes a dose humana máxima recomendada) e 75 mg/m2/dia (aproximadamente 0,6 vezes o MRHD) por 4 dias, foram produzidos sarcomas peritoneais em ratos AB/Jena fêmeas. A administração oral a 187,5 mg/m2/dia (a única dose testada, aproximadamente 1,6 vezes a MRHD) por 4 dias induziu carcinomas mamários e adenomas pulmonares.
Bendamustina é um mutagênio e clastogênio. Em um ensaio de mutação reversa bacteriana (ensaio Ames), a bendamustina foi mostrada com frequência crescente na ausência e presença de ativação metabólica. A bendamustina foi clastogênica em linfócitos invitro humanos, e em células da medula óssea de ratos in vivo (aumento dos eritrócitos policromáticos micronucleados) de 37,5 mg/m2, (o mais baixo dosado, aproximadamente 0,3 vezes o MRHD).
Bendamustina induziu anormalidades morfológicas em espermatozóides em camundongos. Após a injeção de bendamustina na veia caudal a 120mg/m2 ou um controle salino nos dias 1 e 2 por um total de 3 semanas, o número de espermatozóides com anormalidades morfológicas foi 16% superior no grupo tratado com bendamustina, em comparação com o grupo controle salino.
Uso em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Em estudos de reprodução animal, a administração intraperitoneal de bendamustina a camundongos e ratos grávidos durante a organogênese, doses 0,6 a 1,8 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) resultaram em mortalidade embrionária e/ou infantil, anormalidades estruturais e alterações no crescimento (ver Dados). Não há dados disponíveis sobre o uso de cloridrato de bendamustina em gestantes para avaliar o risco associado a drogas de grandes defeitos congênitos, aborto espontâneo ou desfechos maternos ou fetais adversos. Mulheres grávidas de aconselhamento sobre o risco potencial para um feto.
O risco estimado de anomalias congênitas graves e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Todas as gravidezes têm risco de anomalias congênitas, perda ou outros resultados adversos. Na população geral dos EUA, o risco estimado de anomalias congênitas e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.
Dados
Dados Animais
Cloridrato de bendamustina foi administrado uma vez intraperitonealmente a ratos a partir de 210 mg/m2 (aproximadamente 1.8 vezes o MRHD)durante a organogênese e causou aumento de reabsorções, malformações esqueléticas e viscerais (exencefalia, palato fendido, fibrilação acessória e deformidades espinhais) e diminuição do peso do corpo fetal. Esta dose não pareceu ser maternalmente tóxica e doses mais baixas não foram avaliadas. Repetir a administração intraperitoneal de cloridrato de bendamustina a ratos nos dias de gestação 7-11 resultou em um aumento das reabsorções de 75 mg/m2 (aproximadamente 0,6 vezes o MRHD) e um aumento das anormalidades de 112,5 mg/m2 (aproximadamente 0,9 vezes o MRHD), semelhantes às observadas após uma única administração intraperitoneal.
Cloridrato de bendamustina foi administrado uma vez intraperitonealmente a ratos de 120 mg/m2 (aproximadamente o MRHD) nos 4, 7, 9, 11 ou 13 dias de gestação e causou letalidade embrionária e fetal como indicado pelo aumento das reabsorções e diminuição dos fetos vivos. Aumento significativo de malformações externas (efeito na cauda, cabeça e hérnia de órgãos externos) e internas (hidronefrose e hidrocefalia) foram observadas em ratos dosados.
Lactação
Resumo do risco
Não há dados sobre a presença de cloridrato de bendamustina ou seus metabólitos no leite humano ou animal, os efeitos na criança amamentada, ou os efeitos na produção de leite. Devido ao potencial de reacções adversas graves na criança amamentada, aconselha-se a não amamentação durante o tratamento com BENDEKA, e pelo menos durante 1 semana após a última dose.
Fêmeas e machos de potencial reprodutivo
BENDEKA pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida .
Teste de gravidez
Teste de gravidez é recomendado para fêmeas com potencial reprodutivo antes da iniciação BENDEKA.
Concepção
Fêmeas
BENDEKA pode causar danos fetais embrionários quando administrado a mulheres grávidas . Aconselhar pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento com BENDEKA e durante 6 meses após a dose final.
Homens
Baseado em achados de genotoxicidade, aconselhar homens com parceiras com potencial reprodutivo feminino a usar contracepção eficaz durante o tratamento com BENDEKA e por pelo menos 3 meses após a dose final .
Infertilidade
Homens
Baseado em achados de estudos clínicos, BENDEKA pode prejudicar a fertilidade masculina. Espermatogênese deficiente, azoospermia e aplasia totalgerminal têm sido relatadas em pacientes masculinos tratados com agentes alquilantes, especialmente em combinação com outros medicamentos. Em alguns casos, a espermatogênese pode retornar em pacientes em remissão, mas isso pode ocorrer apenas vários anos após a interrupção da intensivechemoterapia. Aconselhar os pacientes sobre o risco potencial para suas capacidades reprodutivas.
Baseado em achados de estudos com animais, BENDEKA pode prejudicar a fertilidade masculina devido a um aumento de espermatozóides morfologicamente anormais. Os efeitos a longo prazo do BENDEKA sobre a fertilidade masculina, incluindo a reversibilidade dos efeitos adversos, não foram estudados (ver Toxicologia não-clínica).
Uso pediátrico
Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidos.
Segurança, farmacocinética e eficácia foram avaliadas em um único estudo aberto (NCT01088984) em pacientes com 1-19 anos de idade com leucemia aguda repregnada ou refratária, incluindo 27 pacientes com leucemia linfocítica aguda (ALL) e 16 pacientes com leucemia acutemilóide (AML). O cloridrato de bendamustina foi administrado como uma infusão intravenosa durante 60 minutos nos dias 1 e 2 de cada ciclo de 21 dias. Não houve resposta ao tratamento (CR+ CRp) em nenhum paciente. O perfil de segurança nesses pacientes foi consistente com o observado em adultos, e não foram identificados novos sinais de segurança.
A farmacocinética da bendamustina em 43 pacientes, com idades entre 1 e 19 anos (mediana de idade de 10 anos) estava dentro da faixa de valores previamente observada em adultos, dada a mesma dose com base na área de superfície corporal.
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Uso Geriátrico
Não foram observadas diferenças gerais de segurança entre os pacientes ≥65 anos de idade e pacientes mais jovens. A eficácia foi menor nos pacientes65 e superior com CLL recebendo cloridrato de bendamustina com base em uma taxa de resposta global de 47% para pacientes 65 e superior e70% para pacientes mais jovens. A sobrevida livre de progressão também foi maior em pacientes mais jovens com CLL recebendo bendamustina (19 mesessvs. 12 meses). Não foram observadas diferenças globais na eficácia em pacientes não-Hodgkin Linfoma entre pacientes geriátricos e pacientes jovens.
Imparidade renal
Não usar BENDEKA em pacientes com depuração de creatinina (CLcr) < 30 mL/min .
Imparidade hepática
Não usar BENDEKA em pacientes com AST ou ALT 2,5-10 × limite superior de normal (ULN) e bilirrubina total 1,5-3 × ULN, ou bilirrubina total > 3 × ULN .