Sistema nervosoEditar
Exposição pré-natal do BaP em ratos é conhecido por afectar a aprendizagem e memória em modelos de roedores. Ratos prenhez comendo BaP mostraram afetar negativamente a função cerebral no final da vida de seus descendentes. Em um momento em que as sinapses são formadas pela primeira vez e ajustadas em força pela atividade, a atividade das células nervosas dependentes do receptor NMDA diminuíram, medida como expressão do mRNA da subunidade receptora NMDA NR2B.
Sistema imunológicoEditar
BaP tem um efeito sobre o número de glóbulos brancos, inibindo alguns deles de se diferenciarem em macrófagos, a primeira linha de defesa do corpo para combater infecções. Em 2016, o mecanismo molecular foi descoberto como dano à integridade da membrana dos macrófagos, diminuindo o colesterol da membrana em 25%. Isto significa menos imunorreceptores CD32 (um membro da família Fc de imunorreceptores) poderia se ligar a IgG e transformar o glóbulo branco em um macrófago. Portanto, as membranas dos macrófagos tornam-se susceptíveis a infecções bacterianas.
Sistema ReprodutorEditar
Em experiências com ratos machos, a exposição subcrónica ao BaP inalado mostrou reduzir geralmente a função dos testículos e epidídimos com menor produção de esteróides/testosterona sexual e produção de esperma.
CarcinogenicidadeEdit
BaP’s metabolites are mutagenic and highly carcinogenic, and it is listed as a Group 1 cancerogenicity by the IARC. Agentes químicos e profissões relacionadas, Volume 10, A review of Human Carcinogens, IARC Monographs, Lyon France 2009
Em Junho de 2016, o BaP foi adicionado como benzochrysene à Lista de Substâncias Candidatas a Autorização do REACH.
Numerosos estudos desde os anos 70 documentaram ligações entre o BaP e os cancros. Tem sido mais difícil ligar os cancros a fontes específicas de BaP, especialmente em humanos, e difícil quantificar os riscos colocados pelos vários métodos de exposição (inalação ou ingestão). Uma ligação entre deficiência de vitamina A e enfisema em fumantes foi descrita em 2005 como sendo devida ao BaP, que induz deficiência de vitamina A em ratos.
Um estudo de 1996 forneceu evidências moleculares ligando componentes na fumaça do tabaco ao câncer de pulmão. O BaP demonstrou causar danos genéticos nas células pulmonares que eram idênticos aos danos observados no DNA da maioria dos tumores pulmonares malignos.
O consumo regular de carnes cozidas tem sido epidemiologicamente associado ao aumento dos níveis de câncer de cólon (embora isto por si só não prove carcinogenicidade),um estudo NCI de 2005 encontrou um aumento do risco de adenomas colorretais associados ao consumo de BaP, e mais fortemente ao consumo de BaP de todos os alimentos. Entretanto, os alimentos em si não são necessariamente carcinogênicos, mesmo que contenham vestígios de carcinógenos, pois o trato gastrointestinal se protege contra os carcinomas através do desprendimento contínuo de sua camada externa. Além disso, as enzimas de desintoxicação, como os citocromos P450, têm aumentado as actividades no intestino para protecção contra as toxinas de origem alimentar. Assim, na maioria dos casos, pequenas quantidades de BaP são metabolizadas antes de serem passadas para o sangue. Os pulmões não são protegidos de nenhuma destas maneiras.
As enzimas de desintoxicação citocromo P450 1A1 (CYP1A1) e citocromo P450 1B1 (CYP1B1) são ambas protetoras e necessárias para a toxicidade do benzopireno. Experiências com estirpes de ratos concebidos para remover (knockout) o CYP1A1 e o CYP1B1 revelam que o CYP1A1 actua principalmente para proteger os mamíferos de baixas doses de BaP, e que a remoção desta protecção acumula grandes concentrações de BaP. A menos que o CYP1B1 também seja eliminado, a toxicidade resulta da bioactivação do BaP para o benzopireno -7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido, o composto tóxico final.
Interacção com DNAEdit
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Properly falando, BaP é um procarcinogênio, significando que seu mecanismo de carcinogênese depende de seu metabolismo enzimático para BaP diol epoxide. Ele intercala-se no DNA, e o epóxido eletrofílico é atacado por bases de guanina nucleofílica, formando um volumoso aduto de guanina.
X-ray crystallographic e estudos de estrutura de ressonância magnética nuclear mostraram como esta ligação distorce o DNA ao confundir a estrutura de DNA de dupla camada. Isto perturba o processo normal de cópia do DNA e causa mutações, o que explica a ocorrência de câncer após a exposição. Este mecanismo de acção é semelhante ao da aflatoxina que se liga à posição N7 da guanina.
Existem indicações de que o benzopireno diol epoxídico visa especificamente o gene protector p53. Este gene é um fator de transcrição que regula o ciclo celular e, portanto, funciona como um supressor do tumor. Ao induzir transversões de G (guanina) a T (timidina) em pontos críticos transversais dentro do p53, há uma probabilidade de que o benzopireno epóxido de diol inative a capacidade de supressão tumoral em certas células, levando ao câncer.
Benzopireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido é o produto cancerígeno de três reações enzimáticas:
- Benzopireno é primeiro oxidado pelo citocromo P450 1A1 para formar uma variedade de produtos, incluindo (+)benzopireno-7,8-epóxido.
- Este produto é metabolizado por hidrolase epóxida, abrindo o anel epóxida para produzir o (-)benzopireno-7,8-dihidrodiol.
- O cancerígeno final é formado após outra reação com o citocromo P450 1A1 para produzir o (+)benzopireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido. É este epóxido de diol que se liga covalentemente ao DNA.
BaP induz o citocromo P4501A1 (CYP1A1) ligando-se ao AHR (receptor de hidrocarboneto arilo) no citosol. Ao ligar o receptor transformado transloca-se para o núcleo onde se dimeriza com o ARNT (translocador nuclear do receptor de hidrocarbonetos arilo) e depois liga elementos de resposta xenobiótica (XREs) no DNA localizado a montante de certos genes. Este processo aumenta a transcrição de certos genes, nomeadamente o CYP1A1, seguido de um aumento da produção de proteínas CYP1A1. Este processo é semelhante à indução do CYP1A1 por certos bifenilos policlorados e dioxinas. Aparentemente, a actividade do CYP1A1 na mucosa intestinal impede a entrada de grandes quantidades de benzopireno ingerido no sangue portal e na circulação sistémica. A expressão intestinal, mas não hepática, do CYP1A1 depende do receptor tipo TOLL 2 (TLR2), que é um receptor eucariótico para estruturas de superfície bacteriana como o ácido lipoteico.
Mais ainda, foi encontrado BaP para ativar um transposon, LINE1, em humanos.