Biologia da Anemia, Diagnóstico Diferencial e Opções de Tratamento na Infecção por Vírus da Imunodeficiência Humana

Abstract

Anemia é a manifestação hematológica mais comum da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e da síndrome da imunodeficiência adquirida. As causas da anemia relacionada ao HIV são multifactoriais e incluem efeitos directos e indirectos da infecção pelo HIV. A anemia relacionada ao HIV geralmente se deve à redução da produção de hemácias, secundária a uma variedade de causas, mas também pode envolver deficiências nutricionais, aumento da destruição de hemácias, ou uma combinação desses problemas. Avaliação do nível de hemoglobina, contagem de reticulócitos, bilirrubina, valor médio do volume corpuscular e revisão do esfregaço de sangue periférico são necessários para o diagnóstico. O tratamento da anemia relacionada ao HIV deve abordar as causas subjacentes corretas dessa doença, como modificações de medicamentos ofensivos, deficiências nutricionais e infecção por parvovírus. Os pacientes com infecção pelo HIV têm uma resposta embotada de eritropoietina à anemia. Modalidades terapêuticas para anemia que não são passíveis de correção incluem transfusão de sangue e eritropoietina humana recombinante (epoetina alfa).

Introdução

Anormalidades hematológicas, incluindo anemia, são manifestações comuns da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e da AIDS . A anemia pode ter impacto na qualidade de vida diária, induzindo sintomas como perda de resistência, ritmo cardíaco acelerado e falta de ar. A anemia tem demonstrado ser um factor de risco de morte precoce em doentes com SIDA . O diagnóstico e o tratamento da anemia são essenciais no cuidado médico do paciente infectado pelo HIV; portanto, é fundamental que os clínicos que tratam pacientes infectados pelo HIV compreendam a biologia da anemia, o diagnóstico diferencial desta condição e as opções de tratamento para pacientes com anemia relacionada ao HIV.

A biologia da anemia relacionada ao HIV

As causas da anemia relacionada ao HIV são multifatoriais . O HIV pode afetar diretamente as células do estroma da medula óssea ou causar secreção de citocinas, levando à diminuição da produção de hemácias e outros elementos da medula óssea. O fator de necrose tumoral e outras citocinas inibem a hematopoiese, e os níveis de citocinas estão elevados na doença de HIV. O tratamento do HIV e a redução da carga viral pelo uso de terapia anti-retroviral altamente ativa podem melhorar a hematopoiese. Pacientes com HIV também podem adquirir infecção crônica por parvovírus B19, resultando na diminuição profunda do número de hemácias. Além disso, a anemia pode resultar dos efeitos indiretos da infecção pelo HIV, como reações adversas a medicamentos, infecções oportunistas, neoplasias ou anormalidades nutricionais decorrentes de anorexia, má absorção ou distúrbios metabólicos. Embora muitos medicamentos usados para tratar distúrbios relacionados ao HIV sejam mielossupressores, a anemia grave está mais frequentemente relacionada ao uso de zidovudina .

Alterações nos componentes da eritropoiese normal, que incluem um suprimento adequado de ferro, folato e vitamina B12, uma medula óssea intacta e o fator essencial de crescimento hematopoiético, a eritropoietina, pode produzir anemia. A produção de hemácias requer função normal da medula óssea; portanto, a medula óssea deve estar livre de infecções e tumores. A produção renal de eritropoietina é necessária para estimular os precursores da medula óssea eritróide a se proliferar e aumentar a produção de hemácias. Assim, a insuficiência renal grave também contribuirá para a anemia em pacientes infectados pelo HIV. Em circunstâncias normais, a produção de eritropoietina muda de acordo com o fornecimento de oxigênio. Por exemplo, se o nível de hemoglobina diminui abaixo de 12 g/dL, as concentrações de eritropoietina aumentam .

Embora a anemia relacionada ao HIV seja em geral atribuída à redução da produção de hemácias, é importante lembrar que outros problemas, como hemólise ou sangramento gastrointestinal, também podem ocorrer nesses pacientes. Por exemplo, a púrpura trombocitopênica trombótica, uma anemia hemolítica microangiopática mediada por anticorpos, é observada com maior freqüência em pacientes HIV positivos . Um terço dos pacientes infectados pelo HIV pode ter o teste Coombs positivo, indicando hemácias revestidas com imunoglobulina. Entretanto, esses pacientes raramente apresentam anemia hemolítica auto-imune aparente .

Muitos pacientes com anemia relacionada ao HIV têm o que é chamado de “anemia de doença crônica”, porque geralmente há uma redução na produção de hemácias e uma supressão da resposta reticulocitária secundária à infecção crônica pelo HIV . Isso é acompanhado por uma resposta embotada de eritropoietina por nível de hemoglobina, que não está relacionada à inflamação crônica ou infecção, como seria observado na anemia por deficiência de ferro .

Diagnóstico diferencial de anemia em pacientes infectados pelo HIV

O diagnóstico diferencial de anemia no HIV é muitas vezes multifatorial e pode, em última instância, requerer múltiplas avaliações pelo médico. Muitas vezes os pacientes estão sendo tratados com múltiplos medicamentos e podem ter mais de uma condição de co-morbidade. Algoritmos para a avaliação da anemia em pacientes com infecção pelo HIV são mostrados nas figuras 1 e 2 . A anemia é definida como um nível de hemoglobina de <14 g/dl em homens e <12 g/dl em mulheres . A contagem de reticulócitos distinguirá os pacientes com medula óssea ativa que está respondendo à anemia (por exemplo, contagens acima de 2%) daqueles com medula óssea suprimida (por exemplo, contagens abaixo de 2%). Para muitos pacientes com infecção pelo HIV, a contagem de reticulócitos será baixa, sugerindo medula óssea suprimida. Tais pacientes podem ser ainda distinguidos com base nos valores de volume corpuscular médio (VMC). Os pacientes com baixos valores de VGM podem ter deficiência de ferro secundária à perda crônica de sangue ou talassemia. A talassemia é mais provável de ocorrer em pacientes de ascendência africana, mediterrânea ou do sudeste asiático. Pacientes com valores normais de VGM podem apresentar anemia da medula óssea com superação de doença crônica devido à liberação crônica de citocinas durante infecção ou inflamação, uso de medicamentos que induzem anemia ou anormalidades na medula óssea, como infecção ou infiltração tumoral. Esses últimos pacientes geralmente serão bem neutropenicos e/ou trombocitopênicas. Por último, pacientes com valores altos de VMC e baixa contagem de reticulócitos podem ter anemia induzida por drogas (mais comumente devido à zidovudina ou medicamentos semelhantes) ou anemia por deficiência de vitamina B12 ou ácido fólico. A doença hepática e o abuso de álcool também se apresentam com macrocitose. A mielodisplasia pode se apresentar ocasionalmente com um VGM elevado, embora não se saiba que essa anormalidade da medula óssea seja uma consequência direta da infecção pelo HIV.

Para os poucos pacientes que apresentam baixos níveis de hemoglobina e alta contagem de reticulócitos, deve-se considerar condições que resultem em destruição ou perda de hemácias. Essas condições podem incluir hemólise auto-imune coombs-positiva e anemia hemolítica microangiopática que se desenvolve após a coagulação intravascular disseminada ou a púrpura trombocitopênica trombótica. A destruição ou perda de hemácias também pode ocorrer em pacientes masculinos deficientes em glucose-6-fosfato desidrogenase-deficiência em drogas oxidantes (ou seja, trimetoprim-sulfametoxazol, diafenilsulfona). A perda de sangue pode ser devida a perdas gastrointestinais em pacientes com diversas causas, incluindo cirrose, sarcoma de Kaposi, ou linfoma. Por último, a reticulocitose seria esperada em pacientes com deficiência nutricional que estão respondendo ao tratamento.

Ao avaliar um paciente com anemia, é importante distinguir a anemia de doença crônica da causada pela deficiência de ferro, pois as implicações clínicas e o tratamento dessas condições são bem diferentes. Embora ambos os distúrbios induzam um baixo nível sérico de ferro, outros achados laboratoriais diferem. Pacientes com baixa capacidade total de ligação ao ferro e níveis séricos de ferritina >100 µg/L têm poucas probabilidades de apresentar deficiência de ferro. Se o diagnóstico não for claro com base nos achados laboratoriais, é aceitável complementar o paciente com ferro por 7-10 dias e reavaliar a anemia com base nas alterações do estado do ferro. O exame da medula óssea pode ser necessário para avaliar as reservas de ferro.

Parvovírus B19, um vírus ubíquo com um tropismo para precursores eritróides, pode causar anemia profunda em pacientes HIV positivos. Incapazes de eliminar o vírus, estes pacientes podem apresentar níveis de hemoglobina ⩽5 g/dL. O diagnóstico é melhor feito com base na biópsia da medula óssea, que revela pronormoblastos gigantes. O tratamento inclui a transfusão imediata e a gamaglobulina intravenosa. Esta última contém títulos elevados de anticorpos antiparvovírus.

Opções de tratamento para pacientes com anemia relacionada ao HIV Como em qualquer intervenção médica, o tratamento da anemia relacionada ao HIV deve ser escolhido para tratar a causa subjacente desta doença. Por exemplo, pacientes com deficiência de ferro ou vitamina B12 responderão à terapia de reposição apropriada. Os pacientes podem se beneficiar de suplementos nutricionais, ou os pacientes com anemia que parece estar relacionada à terapia com drogas mielossupressoras podem se beneficiar de uma mudança para drogas com menos propriedades mielossupressoras. Entretanto, a troca de agentes anti-retrovirais pode ter sérias implicações para a eficácia terapêutica e para o tratamento futuro. Portanto, uma abordagem mais apropriada pode ser a utilização de uma terapia concebida para melhorar a anemia. Tais modalidades terapêuticas incluem transfusão de sangue, eritropoietina humana recombinante (epoetina alfa) e andrógenos.

Transfusão de sangue. O tratamento convencional para a anemia grave é a transfusão de sangue. Embora existam riscos remotos associados às transfusões de sangue, como a transmissão de vírus transmitidos pelo sangue e a rara reação transfusional, as transfusões são geralmente bem toleradas. Tem havido relatos de que a transfusão de sangue é imunossupressora, mas isso é controverso. A transfusão é usada para pacientes que são sintomáticos de anemia e que podem estar experimentando comprometimento cardíaco ou respiratório. A decisão de transfundir é dependente do médico, mas a maioria dos clínicos transfundiria pacientes com um nível de hemoglobina de ⩽8 g/dL.

Epoetina alfa. A epoetina alfa não induz os efeitos adversos associados à transfusão. No entanto, geralmente leva 4-8 semanas para que os efeitos da epoetina alfa sejam clinicamente significativos. Isto pode ser inaceitável para o paciente sintomático com anemia. Os resultados dos ensaios clínicos com epoetina alfa demonstram sua eficácia e segurança para pacientes com anemia sintomática leve ou moderada relacionada ao HIV, bem como sua capacidade de reduzir ou eliminar a necessidade de transfusão adicional em alguns pacientes gravemente anêmicos. Um estudo recente demonstrou melhoria nas medidas de qualidade de vida para os pacientes que utilizam epoetina. A eritrocitose e a policitemia secundária podem resultar se o paciente não for cuidadosamente monitorado e se as doses não forem ajustadas conforme necessário .

Henry et al. conduziram uma análise combinada de 255 pacientes infectados pelo HIV que receberam terapia com zidovudina em 4 ensaios separados, mas similares, de epoetina alfa. Neste estudo, pacientes com baixos níveis endógenos de eritropoietina na linha de base (por exemplo, valores ⩽500 IU/L) que foram tratados com epoetina alfa (100-200 U 3 vezes por semana) tiveram aumentos significativos nos valores médios de hematócrito em comparação com aqueles que receberam placebo (P = .0002) (figura 3). A diferença média no valor de hematócrito na semana 121 foi de 3,9% (intervalo de confiança de 95%, 1,8-6,0). Os valores de hematócrito foram maiores nos pacientes tratados com alfa-etilina do que nos pacientes tratados com placebo, logo após 3 semanas do início do tratamento. Ao final do período de estudo de 12 semanas, os valores médios de hematócrito foram >32% para os pacientes tratados com alfa-epoetina, em comparação com um valor basal médio de 27,5%. Além disso, foram necessárias significativamente menos transfusões para a alfa- epoetina em comparação com os pacientes tratados com placebo (3,2 vs. 5,3 U, P = .003). Em geral, não foram observadas diferenças importantes na incidência ou gravidade dos eventos adversos na alfa- epoetina em comparação com os pacientes tratados com placebo. Os resultados desta análise sugerem que a terapia com epoetina alfa é segura e pode aumentar os valores médios de hematócrito e reduzir as necessidades transfusionais em pacientes tratados com zidovudina com anemia relacionada ao HIV.

Em outro estudo, uma análise de 523 pacientes que não estavam tomando zidovudina na linha de base ou durante o estudo demonstrou que tanto a eficácia quanto a segurança da epoetina alfa nesses pacientes eram semelhantes às observadas em pacientes tratados com zidovudina. Dados provisórios de um estudo recente sugerem que a dose única semanal de epoetina alfa (40.000 U) pode melhorar a anemia em pacientes infectados pelo HIV na medida observada com a dose tri-semanal. Este achado é semelhante aos de estudos de pacientes anêmicos com câncer submetidos à quimioterapia . Por último, deve-se observar que pacientes tratados com epoetina alfa necessitam de suplementação com ferro para atender à demanda por ferro durante o aumento da produção de hemácias. O ferro deve ser dado durante os primeiros 2 meses de terapia, e pode ser necessário novamente após esse tempo.

Androgênios. Oximetolona e outros esteroides anabólicos têm sido usados para tratar anemia . Esses agentes podem aumentar a produção e a excreção urinária de eritropoietina em pacientes com anemia causada por falência da medula óssea, e podem estimular a eritropoiese em pacientes com produção deficiente de hemácias. Androgênios são contra-indicados em pacientes com câncer de mama ou de próstata, mulheres grávidas e pacientes pediátricas devido ao seu efeito sobre a maturação óssea. O uso prolongado de andrógenos tem sido associado com hepatotoxicidade, câncer hepatocelular, hepatite pelicular, icterícia, aterosclerose por alterações lipídicas no sangue e virilização em mulheres. Os pacientes que usam esta ou outras formas de andrógenos para o desperdício ou falência testicular devem ser seguidos cuidadosamente, especialmente se lhes for administrada eritropoietina. A policitemia pode resultar do seu uso e requerer flebotomia.

Conclusões

Anemia é uma condição comum e debilitante associada à infecção pelo HIV. O diagnóstico diferencial da anemia relacionada ao HIV permite a seleção de regimes de tratamento apropriados, determinando a etiologia do distúrbio. Os regimes de tratamento para a anemia relacionada com o VIH devem abordar a causa subjacente e podem incluir a suplementação alimentar com ferro, a modulação de medicamentos e o tratamento específico das causas subjacentes, tais como parvovírus ou infecções oportunistas. As modalidades terapêuticas utilizadas para tratar a anemia relacionada com o VIH incluem transfusão de sangue, epoetina alfa e andrógenos. A transfusão de sangue é o padrão de tratamento para pacientes com anemia grave. Os andrógenos podem estimular a eritropoiese em pacientes com produção deficiente de hemácias, mas o uso destes tem sido associado a eventos adversos graves e não é recomendado como terapia primária para a anemia por HIV. A epoetina alfa pode amenizar a anemia relacionada ao HIV e é bem tolerada. Em resumo, o diagnóstico diferencial e o tratamento adequado da anemia relacionada ao HIV são componentes críticos no manejo da saúde para pacientes infectados pelo HIV.