Black cohosh (Cimicifuga racemosa) é uma alternativa não-estrogênica à terapia de reposição hormonal

A terapia de reposição hormonal (TSH) ainda é o tratamento mais eficaz dos sintomas da menopausa, proporcionando também alguma ajuda na prevenção da osteoporose. Efeitos secundários graves ou fastidiosos, no entanto, limitam a sua utilização. A TSH demonstrou, por exemplo, aumentar o câncer mamário e no estudo da Women’s Health Initiative (WHI) a administração de uma combinação de estrogênios conjugados com acetato de medroxiprogesterona durante mais de 8 anos resultou em um aumento do risco de eventos cardiovasculares letais , o que levou ao seu término prematuro. Tais eventos na verdade só ocorrem quando a HRT é iniciada tardiamente na pós-menopausa, enquanto que ela pode, de fato, proteger contra doenças cardiovasculares quando iniciada imediatamente no início da menopausa .

As mulheres estão à procura de substitutos da HRT para melhorar as queixas climatéricas, particularmente os afrontamentos. Os produtos ideais não seriam estrogênicos no útero e na glândula mamária e aumentariam a coagulação do sangue. Os remédios fitoterápicos são cada vez mais reconhecidos como uma alternativa aos hormônios e os médicos e pacientes estão dispostos a usá-los. Há também evidências clínicas de que produtos medicinais à base de ervas selecionados podem exercer efeitos positivos em algumas das condições típicas do período da menopausa.

As mulheres do Extremo Oriente asiático, que tradicionalmente comem grandes quantidades de soja, desenvolvem câncer de mama com menos freqüência do que as mulheres caucasianas: quando as mulheres japonesas, no entanto, migram para os EUA e mudam seus hábitos alimentares, suas crianças desenvolvem cânceres mamários nas frequências observadas na população caucasiana. Isto gerou a crença de que a soja, possivelmente devido às isoflavonas estrogênicas que ela contém, pode prevenir o câncer mamário. De fato, em ratos adultos, uma redução de 7,12-dimetilbenz(a)antraceno (DMBA)- cancros mamários induzidos em mais de 50% foi alcançada pela isoflavona genisteína, mas somente quando a isoflavona de soja foi administrada na época peripuberal. Os autores destes estudos sugeriram que os eventos precoces são cruciais para a proteção contra o câncer e isto foi confirmado em vários outros estudos que também elucidaram os mecanismos moleculares subjacentes. Há agora provas crescentes de que isto se aplica também aos seres humanos: De fato, estudos recentes mostraram que meninas japonesas que migraram após a puberdade para os EUA desenvolveram significativamente menos carcinomas mamários do que aquelas que foram para os EUA antes da puberdade ou suas contrapartes caucasianas .

Preparações de soja ou trevo vermelho contendo isoflavonas estrogênicas foram intensamente investigadas, mas na maioria dos estudos clínicos duplamente cegos, controlados por placebo, realizados usando as doses diárias recomendadas de 50 mg de isoflavonas, esses produtos não tiveram efeitos significativos nas queixas climatéricas e nenhum efeito protetor ósseo pôde ser observado . Nesta dosagem as isoflavonas não exerceram qualquer efeito sobre a glândula mamária e o útero; por outro lado, quantidades 3-4 vezes maiores da dose diária recomendada, muitas vezes utilizadas por mulheres na esperança de obter uma melhor eficácia, podem exercer efeitos estrogênicos indesejados.

Cimicifuga racemosa (coosh negro)

Tratamento não hormonal com remédios naturais pode ser uma opção e a Cimicifuga racemosa (CR; sinônimo: Actaea racemosa) é provavelmente a alternativa mais promissora disponível. Sua eficácia clínica e segurança nos sintomas climatéricos tem sido avaliada em vários estudos com resultados principalmente positivos. Tradicionalmente, a RC tem sido usada por índios indígenas americanos para dores musculares e nas articulações, neuralgias, artrite reumatóide, cólicas menstruais e queixas ginecológicas mais gerais. A RC é originária dos EUA e é agora cultivada sistematicamente na Europa. Os extractos de CR são comercializados desde 1956 na Alemanha e o conhecimento científico sobre esta fitoterapia tem sido resumido em várias monografias, entre elas e de forma proeminente a monografia ESCOP , levando à publicação da Monografia Comunitária de Ervas sobre Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. rhizoma pelo EMA Herbal Medicinal Products Committee . As preparações no mercado de suplementos alimentares contendo espécies asiáticas de Cimicifuga que nunca foram testadas clinicamente e que podem conter compostos bastante diferentes não são cobertas pela Monografia da Comunidade e não podem ser consideradas similares aos extratos CR.

Cimicifuga racemosa não tem atividade estrogênica e não se liga aos receptores de estrogênio (ER)

Há mais de trinta anos um extrato isopropanólico de CR foi descrito para conter a isoflavona estrogênica formononetina, mas estudos subseqüentes sobre uma variedade de extratos de CR não confirmaram este achado. Em silico, in vitro e in vivo animal e evidências clínicas, reunidas principalmente em experimentos realizados com o extrato de CR aquoso/etanolico BNO 1055*, indicam que todos os extratos de CR testados até agora não contêm compostos estrogênicos.

Compostos estrogênicos devem se ligar aos receptores de estrogênio (ER). Tanto ERα como ERß foram clonados e utilizados em estudos de ligação in vitro com o extrato BNO 1055 CR . Nenhum composto contido no extrato ligado ao recombinante ERα ou ERß (Fig. 1a, b).

Os compostos estrogênicos estimulam a proliferação de células cancerígenas mamárias humanas receptoras de estrogênio. Na linha celular do carcinoma MCF-7, a linha celular mais utilizada com propriedades de recepção de estrogênio, a proliferação é inibida em vez de estimulada por um extrato isopropanólico de CR ou pelo extrato BNO 1055 CR (Fig. 2). O tecido da glândula mamária e as células MCF-7 expressam aromatases que podem aumentar a disponibilidade de estrogênios nas glândulas mamárias através da aromatização dos andrógenos em estrogênios. Esta conversão foi inibida por um extrato de CR etanolico em células MCF 7 , o que sugeriria alguns efeitos protetores do extrato.

Efeitos da CR na glândula mamária e no útero foram testados em ratos ovariectomizados (ovx), um modelo recomendado pela OCDE para o estudo de efeitos putativamente estrogênicos . Os animais foram tratados oralmente com o extrato BNO 1055 CR durante 3 meses. Os animais de controle receberam tratamento falso ou estrogênico. O extrato não afetou o aparelho lobuloalveolar e ducto dos ratos ovinos, enquanto o estradiol (E2) contendo alimento resultou em uma estimulação massiva dos lobulos e ducto (Fig. 3a-f) . Ratos Sprague-Dawley tratados com DMBA desenvolveram estruturas tumorais mamárias típicas que foram inibidas pela administração oral de um extrato CR isopropanólico .

Num estudo clínico grande, de 6 meses, em mulheres na fase inicial da pós-menopausa, o BNO 1055 não afectou a densidade da glândula mamária, como determinado pela mamografia, ou a espessura endometrial . Um extrato isopropanólico CR testado em 65 mulheres submetidas a mamografia e biópsias de aspiração com agulha fina da mama não aumentou a densidade mamográfica ou a proliferação celular. Em um estudo prospectivo, observacional realizado em 50 pacientes com câncer de mama sob tratamento com Tamoxifen, um extrato CR isopropanólico administrado durante 6 meses reduziu significativamente os sintomas psico-vegetativos medidos pela Escala de Classificação da Menopausa (MRS) . Um estudo de controle de casos recentemente publicado envolvendo 949 pacientes com câncer de mama demonstrou que o uso de várias preparações de coosh negro teve efeitos protetores significativos do câncer de mama . Finalmente, os efeitos da ingestão de 2,5% de triterpenos derivados de extratos CR foram comparados aos de um extrato contendo vestígios de triterpenos e não foram observados efeitos estrogênicos específicos sobre a mama.

As evidências reunidas até o momento sugerem, portanto, um efeito protetor e não prejudicial sobre a glândula mamária.

O peso uterino de ratos ovinos aumenta em resposta a um estímulo estrogênico . Em estudos utilizando este modelo animal, vários extratos de RC não causaram qualquer aumento no peso uterino. A histologia uterina e a expressão de genes estrogênicos regulados no útero permaneceram inalterados, enquanto o tratamento com E2 exerceu efeitos estrogênicos típicos (Fig. 4a, b) .

Num estudo clínico controlado por placebo, o extracto BNO 1055 CR não teve efeitos no endométrio, ao contrário de uma preparação de estrogénio que estimulava o aumento da espessura do endométrio medido por ultra-sons vaginais. No estudo de segurança clínica mais longo já realizado com RC, a mesma preparação de RC foi testada durante um ano e a segurança endometrial avaliada pela avaliação histológica do tecido. Nenhum caso de anormalidade endometrial foi detectado em mais de 300 pacientes testados .

Eficácia da RC nas queixas climatéricas

Ratos ovariectomizados sofrem de afrontamentos que ocorrem com tanta freqüência quanto os pulsos de LH. Kapur et al. mostraram que a temperatura da pele de ratos ovx aumenta a intervalos regulares (Fig. 5) e como resultado desses pulsos a temperatura média da pele de ratos ovx é significativamente mais alta do que nos indivíduos intactos. Muito provavelmente o gerador de pulsos hiperativos produz impulsos quentes também em ratos ovéxicos, da mesma forma que em mulheres na pós-menopausa. Foi demonstrado um efeito do extrato de BNO 1055 CR aquoso e etanol e de um extrato CR isopropanólico sobre os fluxos quentes em ratos ovinos. Os ratos ovinos tinham uma temperatura de pele mais alta do que os animais tratados com o extrato BNO 1055 CR (Fig. 6). Portanto, pode-se concluir com segurança que os extratos CR não reduzem os fluxos quentes em ovx ratos através de substâncias estrogênicas, mas sim através de substâncias não estrogênicas, do tipo neurotransmissor.

Estudos clínicos clínicos clínicos

Estudos clínicos gerais relataram que os extratos de cohosh negro reduzem os fluxos quentes. A maioria desses estudos, no entanto, foram abertos e descontrolados ou usados em dosagens muito altas de extratos. Uma série de estudos bem realizados, duplamente cegos e controlados por placebo, por outro lado, demonstraram os efeitos benéficos dos extractos do rizoma CR nas queixas climatéricas.

Quatro ensaios aleatórios, controlados por placebo ou comparadores que investigaram vários sintomas climatéricos foram identificados (Tabelas 1-3). Todos os ensaios que utilizaram preparações de origem europeia e vendidos exclusivamente em farmácias produziram resultados positivos, com uma melhoria estatisticamente significativa das queixas climatéricas. Em todos os estudos, com exceção de três, foi utilizado um isopropanólico ou um extrato aquoso/etanólico de 40 mg de rizoma de planta seca (uma quantidade equivalente a 4-8 mg de extrato seco). Por outro lado, quatro (três norte-americanos e um australiano) estudos com doses muito mais elevadas de extrato (até 160 mg de extrato seco, equivalente a 1600 – 3200 mg do rizoma CR seco) produziram resultados negativos . Os resultados destes ensaios podem ser interpretados à luz das propriedades farmacodinâmicas da curva dose-efeito em U invertida (IUSDEC), típicas de algumas substâncias farmacologicamente activas, nomeadamente dos antagonistas do receptor D2 .

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Anexo Vários e diversos produtos com diferentes padrões de qualidade estão presentes no mercado e o uso de um produto de baixa qualidade pode afetar muito o resultado de um ensaio clínico. Por exemplo, os perfis analíticos de 11 preparações CR comerciais disponíveis no mercado americano foram analisados por meio de cromatografia líquida de alto desempenho: mais de um terço delas apresentavam sinais de marca errada e adulteração e muito provavelmente continham outras espécies não declaradas que não a C. racemosa .

Tabela 1 inclui três estudos que sublinham ainda mais a eficácia dos extractos CR. Num estudo não controlado em doentes com cancro mamário, as queixas climatéricas foram aliviadas com sucesso por um extracto de RC. Os outros 2 estudos foram realizados na Rússia. Em um deles, 126 mulheres ooforectomizadas que sofriam de queixas climatéricas graves foram tratadas com o extrato BNO 1055 CR, enquanto 120 receberam terapia sintomática sistêmica convencional (diuréticos, tranquilizantes). Efeitos benéficos substancialmente maiores foram observados na RC do que no grupo controle.

Resultados semelhantes foram obtidos no segundo estudo que incluiu pacientes com sobrepeso e obesos e relatou efeitos benéficos adicionais em vários parâmetros metabólicos, incluindo glicose em jejum e resistência à insulina.

Efeitos de RCR nos fluxos quentes

Em todos os mamíferos no estado reprodutivo estudado até o momento, os pulsos do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) estimulam a hipófise para uma liberação normal do hormônio luteinizante pulsátil (LH); isto acontece na presença de um gerador de pulsos de GnRH hipotalâmico normalmente ativo. Na ausência de estrogênios, ou seja, em mulheres na pós-menopausa ou em ratos ovários, o gerador de pulsos de GnRH é hipotalâmico. Isto resulta em pulsos de LH séricos elevados e, portanto, em níveis significativamente mais altos de gonadotropina sérica em comparação com aqueles encontrados em indivíduos normais ou tratados com estrogênio. No estado perimenopausal muitas mulheres apresentam queixas climatéricas, das quais os fluxos quentes são os mais problemáticos. A ocorrência de hot flushes correlaciona-se significativamente com os pulsos de LH no sangue, que são o resultado da sobre-ativação faseada e síncrona dos neurônios GnRH hipotalâmicos. Isto causa uma liberação pulsátil de GnRH nos vasos portal que conectam o hipotálamo à hipófise anterior. A sobreatividade do gerador de pulsos de GnRH é devida a uma liberação desregulada do neurotransmissor. Uma liberação coordenada e regulada de serotonina, γ-amino-ácido butírico (GABA) e catecolaminas (dopamina, norepinefrina) no hipotálamo é de importância crucial para a ocorrência da liberação de LH pulsátil. A ovariectomia de ratos resulta na típica liberação pulsátil de LH (Fig. 7a, b) também observada em mulheres na pós-menopausa, enquanto o estradiol inibe .

Recentemente investigamos se o extrato BNO 1055 CR contém ou não substâncias que ligam receptores de neurotransmissores conhecidos por estarem envolvidos na geração de hot flushes (Wuttke e Seidlová-Wuttke, inédito). Podemos demonstrar que o BNO 1055 contém substâncias que se ligam à dopamina, norepinefrina e receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina: 5-HT) isolados do cérebro de ratos (Fig. 8a-c). A substância serotoninérgica é muito provavelmente 5-metil-serotonina, cuja presença já foi demonstrada em um extrato de CR . Além das substâncias dopaminérgicas, noradrenérgicas e serotoninérgicas, o extrato de BNO 1055 CR aquoso/etanolico contém compostos GABAergicos. Clinicamente, drogas GABAergicas como a Gabapentina e compostos serotoninérgicos como o inibidor de recaptação 5-HT fluoxetina podem reduzir os fluxos quentes . Diversos triterpenos isolados de BNO 1055 demonstraram ligar-se aos receptores GABA , portanto substâncias com propriedades semelhantes às do neurotransmissor presentes nos extratos CR podem ser pelo menos parcialmente responsáveis pela eficácia dos extratos CR na prevenção de queixas climatéricas. Na ausência de estrogênios ou sob condições de receptores de estrogênio bloqueados, como sob terapia de tamoxifen, a liberação desses neurotransmissores excitatórios e inibidores parece ser exagerada e eles se espalham para neurônios hipotalâmicos termo e cardiorregulatórios, resultando em ondas de calor e ataques de taquicardia em muitas mulheres climatéricas (Fig. 9a, b).

Num estudo clínico de 6 meses em 120 pacientes climatéricos comparando o inibidor de recaptação de serotonina fluoxetina com um extrato RC aquoso/etanolico (120 pacientes, 6 meses) o extrato CR reduziu 85% das queixas climatéricas medidas pelo Índice de Menopausa Kupperman, em comparação com 62% no grupo da fluoxetina; a fluoxetina, por outro lado, e como esperado, foi mais eficaz na redução da depressão .

A inibição da recaptação de serotonina pelos neurônios aumenta a disponibilidade deste neurotransmissor nas fissuras sinápticas. A mistura de serotonina e norepinefrina (NE) inibidores da recaptação, que aumentam a disponibilidade de 5-HT e NE, e clonidina, um agonista do receptor α2 NE, provou ser eficaz na redução das queixas climatéricas : correspondentemente, a serotonina análoga 5-metil-serotonina derivada de CR está provavelmente envolvida na redução das queixas climatéricas, mesmo que a quantidade de 5-metil-serotonina presente apenas na dose diária recomendada de CR possa não ser suficiente para reduzir os fluxos quentes. A eficácia dos extractos de CR na redução das queixas climatéricas é muito provavelmente o resultado de um efeito sinérgico de todos os compostos neurotransmissores-miméticos, tais como as substâncias serotoninérgicas e GABAergicas estruturalmente identificadas e os compostos ainda não identificados que se ligam aos receptores de dopamina e norepinefrina.

Acidentes adversos comuns de extratos de RC

Em vários ensaios clínicos controlados por placebo, os eventos adversos comuns que ocorreram sob terapia com as 2 principais marcas de preparação de RC foram avaliados e estão listados nas Tabelas 4 e 5 (Osmers et al. ). Todos os eventos adversos, independentemente do julgamento da causalidade, são listados para os 3 estudos de acordo com sua freqüência de ocorrência.

Com exceção de uma possível influência no lipometabolismo, que até agora não pôde ser definitivamente excluída, nenhum evento adverso comum foi identificado para preparações de Cimicifuga racemosa.

Anos atrás foram publicados relatos de casos que indicavam possíveis efeitos hepatotóxicos de preparações de RC. Por este motivo foi convocado um painel de especialistas pela US American Food and Drug Administration (Workshop on the Safety of Black Cohosh in Clinical Studies; WORKSHOP SPONSORS: National Center for Complementary and Alternative Medicine NIH Office of Dietary Supplements National Institutes of Health Bethesda, Maryland) que teve lugar em 22 de Novembro de 2004). Com base na extensa discussão dos casos relatados, o painel de especialistas conclui que é improvável que o extrato de RC seja hepatotóxico. Após a publicação deste parecer, uma avaliação dos 30 relatórios sobre toxicidade hepática por coosh negro concluiu que a lesão hepática não foi, em nenhum caso, provavelmente ou certamente devido às preparações culpadas. No entanto, o Comité de Peritos em Informação sobre Suplementos Dietéticos determinou, com base nestes dados, que as preparações de coosh negro deveriam ser rotuladas de forma a incluir uma declaração de precaução. Várias revisões, porém, comprovaram a segurança das preparações de Cimicifuga racemosa . Uma meta-análise recente avaliou 5 estudos randomizados, duplo-cegos e controlados em todos os quais não foram relatados efeitos adversos sobre a função hepática .