MICROBIOLOGIA
Originalmente descrita em 1894 por Gilchrist, A blastomicose é uma importante micose sistémica piogranulomatosa causada pela Blastomyces dermatitidis, um fungo dimórfico termal que cresce como uma levedura a 37ºC e como micélio a 25ºC. O estágio perfeito ou sexual é Ajellomyces dermatitidis. Na forma de levedura, o organismo é redondo, mede 5-15 µm de diâmetro, e tem uma parede celular espessa duplamente refractária. O abrolhamento de base ampla é característico. À temperatura ambiente, o estágio imperfeito do organismo cresce como um bolor branco fofo no meio Saboroud , e a 37°C, cresce como uma colónia de levedura dobrada castanha (4).
EPIDEMIOLOGIA
Areas que são endémicas para B. dermatitidis nos Estados Unidos incluem as porções central sul e centro-oeste do país, especialmente aquelas áreas ao redor dos Grandes Lagos e dos vales dos rios Ohio e Mississippi (22, 38). Fora dos Estados Unidos, casos bem documentados têm sido relatados mais comumente das províncias canadenses de Ontário e Manitoba, onde as taxas de incidência são iguais ou superiores às de certos locais hiperendêmicos nos Estados Unidos (27). Menos casos bem documentados foram relatados da América Central e do Sul, e da Europa Ocidental, mas a doença parece estar disseminada na África. Os casos que ocorrem fora da área endêmica tradicional são cada vez mais reconhecidos. Por exemplo, foram relatados casos ocorrendo no leste do Colorado (13).
Provas atuais indicam que o organismo existe em solo quente e úmido enriquecido por detritos orgânicos, incluindo vegetação e madeira em decomposição. Em áreas endêmicas, pequenos surtos pontuais têm sido associados a atividades recreativas e ocupacionais que ocorrem em áreas arborizadas ao longo dos cursos d’água (21,25). Entre os casos clínicos de blastomicose, há uma predominância marcante de machos, e geralmente há uma história recente de exposição ocupacional ou recreativa, especialmente operação de equipamentos pesados, silvicultura, agricultura ou caça (25). Na ausência de métodos de rastreio sensíveis e específicos, como testes cutâneos e sorologia, o número real de indivíduos infectados é desconhecido, mas as pessoas assintomática e infectadas provavelmente constituem a grande maioria destes indivíduos.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Patientes com pneumonia aguda devido a B. dermatitidis, que frequentemente apresentam sintomas semelhantes aos da gripe não específica, tosse não produtiva e achados radiográficos torácicos não específicos ou inteiramente negativos. A maioria dos casos fica sem reconhecimento e sem tratamento com terapia antifúngica específica (3,5,25). Raramente, foram relatados casos de blastomicose pulmonar aguda com insuficiência respiratória e síndrome do desconforto respiratório agudo, associados a uma mortalidade extraordinariamente elevada (26). Fora de um cenário epidêmico, tem sido difícil determinar com que freqüência a síndrome pneumônica aguda ocorre em relação ao número de casos que progridem para doença pulmonar crônica ou extrapulmonar, mas o entendimento atual sugere que a maioria dos pacientes expostos à B. dermatitidis desenvolvem uma doença autolimitada (3,5,25).
Infecção Pulmonar Crônica
Pneumonia Crônica é a entidade clínica mais comum associada à blastomicose, e é reconhecida em 60-90% dos pacientes com doença comprovada. A doença é tipicamente indolente com febre baixa, perda de peso, outros sintomas constitucionais, tosse crônica e produção de expectoração (3,5,33). A hemoptise é incomum. A doença é mais frequentemente confundida com tuberculose, outras causas bacterianas e fúngicas de pneumonia crônica e malignidade pulmonar primária
Texo cutâneo e subcutâneo
A pele e os tecidos subcutâneos são o segundo local mais comum envolvido com a blastomicose, ocorrendo em 40-80% dos casos. Dois tipos de lesões cutâneas são geralmente vistos: lesões papulosquâmicas, eruptivas e verrucosas e úlceras cutâneas. Nódulos subcutâneos também são comuns e podem ocorrer sozinhos ou com lesões verrucosas ou úlceras cutâneas. Os nódulos podem supurar e drenar espontaneamente, evoluindo para lesões ulcerativas crônicas (25).
Osteoarticular
Os ossos e articulações são os próximos locais mais freqüentemente envolvidos, ocorrendo em aproximadamente 5-50% dos pacientes. A doença osteoarticular é uma das formas mais indolentes de blastomicose, e envolve mais frequentemente ossos longos, vértebras, costelas e crânio (1,12). Os pacientes podem apresentar fraturas patológicas devido a lesões ósseas destrutivas ou com dor óssea localizada. A extensão de uma lesão óssea destrutiva para os tecidos moles causando abcessos localizados (por exemplo, abscesso do psoas) não é incomum (36). O envolvimento articular é normalmente limitado a articulações maiores, como joelhos, tornozelos e quadris. O líquido sinovial é purulento com predomínio de células polimorfonucleares na análise do líquido.
Geniturinário
O envolvimento geniturinário ocorre em 10-30% dos pacientes com blastomicose, e se manifesta mais freqüentemente no homem como prostatite ou epididimite. Os testículos também podem estar envolvidos. Os homens com envolvimento prostático geralmente apresentam sintomas de obstrução e uma massa tenra ao exame da próstata. A blastomicose geniturinária em mulheres pode envolver o útero e a adnexa, e pode ser mal diagnosticada como tuberculose ou câncer (25).
Sistema Nervoso Central
O sistema nervoso central (SNC) está envolvido em até 5% dos pacientes não imunocomprometidos com blastomicose. A blastomicose do SNC pode se apresentar como lesão(ões) de massa ou como meningite crônica (2,16,25). O diagnóstico de meningite crônica devido à B. dermatitidis é sugerido pela presença de um número substancial de neutrófilos no líquido cefalorraquidiano de um paciente com meningite crônica e uma história epidemiológica apropriada, e é confirmado pela presença do aspecto morfológico típico do organismo em amostras histopatológicas de líquor ou tecido (19).
DIAGNÓSTICOLABORATÓRIO
Diagnóstico definitivo da blastomicose requer isolamento em cultura de B. dermatitidis de uma amostra clínica . Um diagnóstico presuntivo é feito com base na histopatologia, revelando leveduras de brotação características, de base ampla, com uma parede celular duplamente retrátil demonstrada a partir de uma amostra clínica . B. dermatitidis pode geralmente ser distinguida de outras leveduras com base nestas características morfológicas distintas.
O processo de obtenção de amostras depende do local de envolvimento. Entre os pacientes com doença pulmonar presumida, a expectoração expectorada revelará organismos na preparação de KOH ou manchas especiais aproximadamente 50-70% do tempo (3,5). A broncoscopia deve ser reservada para os pacientes que não possam produzir expectoração e que não tenham lesões extrapulmonares de fácil acesso para exame. O exame por preparação úmida ou coloração especial de exsudato de lesões cutâneas ou subcutâneas, líquido sinovial e abscessos de partes moles geralmente revela o organismo. Em contraste, o exame direto do LCR entre pacientes com suspeita de meningite blastomítica é geralmente negativo para leveduras.
Os ensaios serológicos para blastomicose estão disponíveis em vários laboratórios de referência. Foi aprovado um ensaio de urina e soro para o antigénio da Blastomicose, que está amplamente disponível nos Estados Unidos (9,35). O ensaio é razoavelmente sensível, mas tem uma reactividade cruzada significativa com o ensaio do antigénio Histoplasma, pelo que o ensaio não é específico e tem uma utilidade limitada no diagnóstico específico da blastomicose. Apesar da disponibilidade deste e de outros ensaios, o diagnóstico da blastomicose baseia-se principalmente em achados clínicos, patológicos e microbiológicos tradicionais(14,18).
PATHOGENESIS
Infecção primária com B. dermatitidis ocorre quando conidia aerossolizada é inalada, e uma vez nos pulmões à temperatura corporal, estas conidias transformam-se na fase de levedura. Uma infecção autolimitada desenvolve-se na maioria das pessoas. Em um grupo menor de pacientes, desenvolve-se uma infecção crônica limitada aos pulmões, ou uma infecção disseminada envolvendo locais extrapulmonares. A blastomicose pode ocorrer no laboratório após inalação acidental, ou inoculação percutânea. Fora de circunstâncias muito incomuns, não ocorre transmissão de pessoa para pessoa de dermatite B (11). Da mesma forma, a transmissão perinatal do organismo é extremamente incomum (40).
A maioria dos casos de blastomicose ocorre em indivíduos que vivem em uma área endêmica no momento do diagnóstico, embora vários casos de reativação endógena tenham sido documentados entre pacientes que não tinham vivido nem visitado uma área endêmica por períodos prolongados. A maioria dos casos recentes de blastomicose endógena de reativação tem sido relatada entre pacientes com síndrome de imunodeficiência adquirida que não viviam em uma área endêmica há vários anos, proporcionando uma nova visão do potencial de latência a longo prazo da dermatite B (29,31).
SUSCEPTIBILIDADE EM VITRO E EM VIVO Pesquisa Medline Guiada In Vitro e In Vivo
Droga única
Teste de suscetibilidade a fungos dimórficos permanece pouco padronizado, mas existem dados in vitro e in vivo sobre a suscetibilidade da B. dermatitidis a vários agentes antifúngicos. A anfotericina B tem a melhor actividade in vitro e demonstra consistentemente actividade fungicida em modelos animais, sendo geralmente considerada como o composto mais activo. Entre os agentes antifúngicos azole antifúngicos sistémicos disponíveis, todos têm uma excelente actividade in vitro e em modelos animais contra a B. dermatitidis. Os azóis actualmente disponíveis são fungistáticos (Tabela 1). As equinocandinas não têm actividade significativa contra a B. dermatitidis.
Entre os azóis, o posaconazol e o isavuconazol demonstram a maior actividade in vitro, mas existem poucos dados animais e dados muito limitados de casos isolados em humanos (12,34,39). Apesar da disponibilidade destes compostos altamente activos, uma vasta experiência clínica e as directrizes de tratamento clínico do IDSA continuam a apoiar o itraconazol como a droga de primeira escolha para a maioria dos casos de blastomicose sem risco de vida (8).
Drogas Combinadas
Não existem dados clinicamente relevantes sobre a terapia medicamentosa combinada para a blastomicose.
TERAPIAANTIMICROBIAL
Geral
Existem actualmente 7 agentes antifúngicos que demonstraram eficácia no tratamento da blastomicose humana incluindo anfotericina B, cetoconazol, itraconazol, posaconazol, isavuconazol, voriconazol e fluconazol. Não foram publicados ensaios terapêuticos comparando diferentes agentes antifúngicos na blastomicose, pelo que o nosso entendimento do que constitui a terapia mais eficaz para este distúrbio baseia-se em grande parte em ensaios clínicos de pequena a moderada dimensão, relatos de casos, revisões retrospectivas e experiência anedótica. Historicamente, a anfotericina B (AmB) convencional (deoxicolato) tem sido a base da terapia para todas as formas de blastomicose desde a sua disponibilidade em 1958. Os clínicos geralmente preferem uma formulação lipídica de AmB em vez da formulação de deoxicolato devido à menor nefrotoxicidade, e esta abordagem é endossada pelas mais recentes diretrizes da IDSA para o tratamento da blastomicose (8,10). A eficácia publicada da AmB em todas as formas de blastomicose varia entre 66% e 93%, dependendo da dose do medicamento, duração da terapia, doença subjacente e gravidade da doença. Para doenças leves a moderadas, a eficácia geralmente excede 90%. Infelizmente, todas as formulações de AmB devem ser administradas por via intravenosa e apresentam toxicidade renal, eletrolítica, hematológica e associada à infusão significativas. Conseqüentemente, agentes antifúngicos azóicos menos tóxicos e administrados oralmente são uma alternativa atraente ao AmB.
Ketoconazole foi o primeiro dos azoles a ser extensamente estudado e amplamente utilizado para o tratamento da blastomicose do sistema nervoso não-central, não ameaçadora da vida. O primeiro grande estudo de cetoconazol para blastomicose comparou diferentes doses (400 e 800 mg diários) em 80 pacientes, e demonstrou um resultado bem sucedido em 78% e 100% dos pacientes que receberam pelo menos 6 meses de terapia com 400 mg ou 800 mg de cetoconazol diariamente, respectivamente (28). Um segundo estudo avaliou o cetoconazol 400 mg diários em 44 pacientes com blastomicose e levou a um resultado bem sucedido em 80% (6). A toxicidade dose-limitando devido ao cetoconazol foi observada em ambos os estudos e incluiu náusea, vômitos, erupção cutânea, prurido, diminuição da libido, impotência e ginecomastia. Recentemente, o cetoconazol recebeu um aviso do FDA restringindo seu uso, e agora não é considerado terapia de primeira linha para qualquer infecção fúngica por causa da potencial toxicidade hepática e adrenal.
O cetoconazol, um antifúngico disponível oralmente, é a droga de escolha para a maioria dos pacientes com blastomicose leve a moderada sem risco de vida que não envolve o sistema nervoso central. Dismukes e colegas relataram a eficácia e toxicidade do itraconazol em 48 pacientes com blastomicose do sistema nervoso não-central não ameaçadora da vida (14). Os pacientes foram iniciados com 200 mg diários. Para aqueles pacientes que tinham doença persistente ou progressiva nesta dose, a dose podia ser aumentada para 300 mg ou 400 mg diariamente. Entre os 48 pacientes avaliados, 43 (89%) foram tratados com sucesso. Além disso, 38 de 40 (95%) dos pacientes que receberam pelo menos 2 meses de terapia tiveram resultados positivos. Estes resultados são semelhantes à eficácia observada com a anfotericina B para a doença leve a moderada. A duração média do tratamento dos pacientes tratados com sucesso foi de cerca de 6 meses. Itraconazol foi bem tolerado em doses baixas e altas, e náuseas e vômitos foram as toxidades mais comuns relacionadas à droga.
Apesar de seu perfil farmacocinético e de segurança muito favorável, há relativamente poucos dados sobre o uso de fluconazol para o tratamento da blastomicose. Um estudo precoce do fluconazol na blastomicose avaliou 200 mg e 400 mg diariamente em 23 pacientes com doença não-vida do sistema nervoso não-central (30). A eficácia global neste estudo foi de 65% (15 dos 23 pacientes tratados com sucesso) incluindo 8 dos 13 (62%) pacientes que receberam dose mais baixa e 7 dos 10 (70%) que receberam dose mais alta de fluconazol. A duração média da terapia foi de cerca de 6 meses, e o fármaco foi bem tolerado. Curiosamente, em 6 pacientes que tinham falhado a terapia antifúngica anterior com cetoconazol ou anfotericina B, todos os seis acabaram por responder ao fluconazol. Devido a estes resultados encorajadores, foi realizado um estudo subsequente para avaliar doses mais elevadas de fluconazol (400 e 800 mg) em pacientes com blastomicose leve a moderada (32). O sucesso global deste estudo foi de 87%, incluindo 17 de 19 (89%) pacientes recebendo 400 mg diários e 17 de 20 (85%) pacientes recebendo 800 mg diários. A eficácia do fluconazol em doses mais elevadas neste estudo aproxima-se da do itraconazol a 200 a 400 mg diários. Além disso, ele iguala ou excede a eficácia publicada do cetoconazol e é geralmente muito melhor tolerado. Assim, o fluconazol na dose diária de 400 a 800 mg representa uma alternativa razoável entre os pacientes que não podem tolerar a terapia antifúngica convencional com itraconazol ou nos quais a terapia anterior falhou.
Voriconazol, tem boa atividade in vitro contra a B. dermatitidis, mas há muito poucos dados clínicos prospectivos para apoiar o seu uso nesta doença (15). Entretanto, dados clínicos observacionais emergentes sugerem um papel importante do voriconazol na blastomicose do SNC, e este agente parece ser uma alternativa eficaz ao fluconazol neste cenário (2,8). Apesar da excelente atividade in vitro versus B. dermatitidis, existem apenas relatos anedóticos que fornecem uma visão do potencial uso de posaconazol e isavuconazol no tratamento da blastomicose (12,34).
Circunstâncias Especiais
Uma formulação lipídica de AmB é a droga de escolha para pacientes com blastomicose grave ou com risco de vida. Uma dose diária de 3-5 mg/kg por pelo menos 2 semanas ou até que o paciente tenha demonstrado uma resposta clínica significativa é a abordagem preferida para estes pacientes (8). Existem poucos dados publicados sobre o uso das formulações lipídicas de AmB no tratamento da blastomicose, entretanto, essas formulações geralmente oferecem muito mais segurança do que a formulação convencional.
Blastomicose Pulmonar Aguda
Como a maioria dos casos de blastomicose aguda melhora espontaneamente sem terapia antifúngica, muitos clínicos optaram por observar esses casos sem iniciar uma terapia específica. Embora não existam dados convincentes que favoreçam fortemente o tratamento de todos os pacientes com blastomicose pulmonar aguda, atualmente a maioria dos clínicos trata estes pacientes com um azole durante 6-12 semanas, geralmente itraconazol, dada a sua segurança, tolerância do paciente e eficácia. Pacientes que não recebem terapia antifúngica sistêmica devem ser seguidos cuidadosamente para observar a evidência de atividade da doença (3,5,8).
Sistema Nervoso Central
A maioria dos pacientes com envolvimento do SNC comprovado ou suspeito deve receber terapia agressiva com uma formulação lipídica de AmB 3-5 mg/kg diariamente, e deve receber pelo menos 2-6 semanas de terapia de indução (8). Há pouca experiência publicada com fluconazol neste ambiente, e parece ser um agente eficaz para a infecção do SNC devido à B. dermatitidis como terapia de descalcificação. A eficácia do fluconazol neste ambiente provavelmente está relacionada à sua excelente penetração no líquido cefalorraquidiano. O fluconazol deve ser administrado em doses mais elevadas (800 mg/d) durante pelo menos 6 meses quando administrado para a blastomicose do SNC (8). Mais recentemente, tem havido resultados favoráveis com voriconazol na blastomicose do SNC, e tornou-se o azole oral preferido para esta complicação (2,8). Não há papel para o itraconazol neste cenário, de fato, tem havido vários relatos de infecção recorrente no SNC após o tratamento bem sucedido da blastomicose pulmonar e dermatológica com cetoconazol e itraconazol (10,42).
Ocular
Keratitis, conjuntivite e endoftalmite são complicações raras da infecção humana com B. dermatitidis (23,24). A terapia para blastomicose ocular não está bem descrita, mas provavelmente deve incluir tanto a terapia sistêmica como a antifúngica local. Todos os pacientes tratados com sucesso têm sido tratados com anfotericina B sistêmica (8). O papel dos azoles como terapia adjuvante permanece pouco claro, mas fluconazol e voriconazol parecem ambos alcançar concentrações terapêuticas em um humor aquoso e corpo vítreo (28).
Populações Especiais
Crianças
Casos esporádicos de blastomicose são reconhecidos invulgarmente em crianças, embora o espectro da doença reflita o dos adultos com blastomicose (7,37). Alguns autores sugerem que as crianças respondem mal à terapia com azoles quando comparadas com os adultos (37). Uma possível explicação para esta má resposta é um atraso no diagnóstico com doença mais avançada e agressiva no momento do diagnóstico.
Pacientes imunocomprometidos
O número de pacientes com blastomicose e distúrbios significativos da função imunológica tem aumentado acentuadamente nos últimos anos, devido em parte ao grande número de receptores de transplante de órgãos sólidos, pacientes com AIDS, malignidades hematológicas, receptores de glucocorticosteróides crônicos e outros distúrbios diversos (17,18,20,29,31). Entre esses pacientes, a infecção com B. dermatitidis pode ser geralmente grave, caracterizada pela disseminação de múltiplos órgãos viscerais, envolvimento frequente do sistema nervoso central e uma mortalidade geral de cerca de 30%, apesar da terapia antifúngica (29). Consequentemente, a maioria dos pacientes imunocomprometidos deve receber terapia inicial agressiva com anfotericina B, e isto deve ser continuado até que o paciente tenha experimentado melhora clínica significativa. A terapia primária com itraconazol deve ser administrada apenas a pacientes com doença limitada e uma condição subjacente leve e estável associada à disfunção imunológica. Entre os pacientes que têm distúrbios caracterizados por imunossupressão contínua, a terapia supressiva com itraconazol pode ser necessária para prevenir doença recorrente (8).
TERAPIA ADJUNTIVA
Exceto em casos de grandes bolsas de purulência não drenada (por exemplo, empiema pleural), há pouco papel da cirurgia como terapia adjuvante na blastomicose. Poucos casos de doença focal verdadeiramente refratária não responsiva à terapia antifúngica sistêmica ocorrem. Como em outras infecções fúngicas invasivas, há um papel potencial para o interferão gama e interleucina-12, mas não há dados que apóiem esta abordagem terapêutica.
ENDPOINTS FOR MONITORING THERAPY
Para pacientes com blastomicose, a eficácia da terapia é geralmente baseada em achados clínicos e radiográficos (geralmente pulmonares e ósseos). As culturas de seguimento dos locais envolvidos, quando disponíveis, tornam-se negativas dentro de um mês após o início da terapia na maioria das circunstâncias. Culturas persistentemente positivas após pelo menos 2 meses de terapia antifúngica indicam uma resposta inadequada à terapia e devem ser fortemente consideradas para mudar a terapia, a menos que tenha havido uma resposta clínica e radiográfica significativa. Quando as culturas não estão disponíveis ou são de difícil acesso (por exemplo, envolvimento ósseo, nódulo pulmonar), a avaliação clínica e radiográfica é geralmente o único meio de determinar uma resposta à terapia. A terapia deve ser continuada por um mínimo de 6 meses para doenças pulmonares e cutâneas/subcutâneas e por um mínimo de 6-12 meses para outras formas de doença.
VACCINES
No momento, também não há vacinação disponível para prevenir a blastomicose. O recente trabalho de Wuthrich et al., sugere o potencial de uma estirpe viva de vacina recombinante de B. dermatitidis que é altamente imunogênica em animais de laboratório (41). A população alvo potencial para tal vacina inclui indivíduos com alto risco de desenvolver blastomicose, por exemplo veterinários, madeireiros, certos trabalhadores de laboratório e indivíduos que vivem em áreas endêmicas, que estão em alto risco de complicações devido a esta doença, como pacientes com AIDS, receptores de transplante de órgãos sólidos e pacientes que recebem glucocorticosteróides crônicos. Embora os estudos com animais que investigam esta vacina tenham sido promissores, não há dados de eficácia em humanos.
PREVENÇÃO
Não há recomendações formais para prevenir a exposição à B. dermatitidis. A doença é incomum e esporádica, e estudos epidemiológicos realizados até o momento não sugerem claramente que a modificação do comportamento irá alterar significativamente a incidência da doença.
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