Estudos mostraram que a substituição nas posições 7, 9, 10 e 11 pode ter um efeito positivo na actividade e propriedades físicas da CPT, por exemplo, potência e estabilidade metabólica. O aumento do anel de lactona em uma unidade CH
2 também aumenta suas habilidades, como na homocamptotecina. A substituição nas posições 12 e 14 leva à derivada inativa.
modificação dos anéis A e BEdit
substituição do alquiloEdit
substituição do alquilo na posição 7 mostrou aumento da citotoxicidade, como o etílico (C2H5) ou clorometil (CH2Cl). Estes grupos são capazes de reagir com o DNA na presença de topoisomerase I, o que leva a uma maior atividade tumoral. Também foi demonstrado que o aumento do comprimento da cadeia de carbono (na posição 7) leva a um aumento da lipofilicidade e consequentemente a uma maior potência e estabilidade no plasma humano.Outros análogos de CPT 7-modificados são as silatecanas e as karenitinas. São potentes inibidores da topoisomerase I e ambos têm grupos alquilosilílicos na posição 7 que os tornam lipofílicos e mais estáveis. As silatecanas ou 7-silcamptotecinas têm demonstrado interacções medicamentosas reduzidas com a HSA, o que contribui para a sua estabilidade sanguínea e também podem atravessar a barreira sanguínea cerebral. DB-67 é um derivado de 10-hidroxi e está entre os silatecanos mais activos. O BNP1350, que pertence à série de karenitinas, exibe atividade citotóxica e capacidade de superar a resistência às drogas. Outra forma de fazer a CPT lipofílica é introduzir substitutos lipofílicos, tais como iminometil ou oxiiminometil moieties. Um dos compostos mais potentes é o derivado oxiiminometílico ST1481 que tem a vantagem de superar a resistência aos medicamentos causada pelos sistemas de transporte. O nitrogênio básico em uma cadeia de carbono na posição 7 torna o composto mais hidrofílico e, portanto, mais solúvel em água. Por exemplo, é um derivado chamado CKD-602, que é um potente inibidor da topoisomerase I e supera com sucesso a pobre solubilidade e toxicidade da água observada com CPT.
Consideravelmente maior atividade pode ser alcançada colocando grupos de extração de elétrons como amino, nitro, bromo ou cloro na posição 9 e 10 e grupo hidroxila na posição 10 ou 11. Mas estes compostos são relativamente insolúveis em soluções aquosas, o que causa dificuldades nas administrações. O grupo metoxi nas posições 10 e 11 leva simultaneamente à inatividade.
Análogos Hexacíclicos CPTEditar
Análogos Hexacíclicos CPT têm mostrado grande potência. Por exemplo, a metilenodioxi ou grupo etilenodioxi ligado entre 10 e 11 formam um anel de 5 ou 6 membros, o que leva a mais derivados solúveis em água e ao aumento da potência. As pesquisas mostraram que os análogos de etilenodioxi são menos potentes do que a metilenodioxi. A razão é a interacção estéril desfavorável dos análogos etilenodioxi com a enzima.
Adicionando amino ou grupo cloro na 9ª posição ou grupo clorometil na 7ª posição a estes análogos 10, 11-metilenodioxi ou etilenodioxi resulta em compostos com uma citotoxicidade ainda maior mas uma solubilidade mais fraca na água. Para produzir 10, 11-metilenodioxi ou análogos etilenodioxi com boa solubilidade em água uma boa maneira é introduzir um substituto solubilizante em água na posição 7. O Lurtotecan cumpre esses requisitos; é um análogo 10, 11-etilenodioxi com 4-metilpiperazino-metileno na posição 7 e tem mostrado uma grande potência em pesquisas clínicas.
A anel também pode ser formado entre a posição 7 e 9, como as posições 10 e 11. Isso dá novas oportunidades para fazer derivados solúveis em água . Estes CPT hexacíclicos tornam-se mais activos quando os grupos de extracção de electrões são colocados na posição 11 e os grupos de metil ou aminoácidos na posição 10. O Exatecan é um exemplo de CPT hexacíclico que tem um anel de 6 membros sobre as posições 7 e 9, e é 10-metil, 11-fluoro substituído . É solúvel em água e mais potente que o topotecano.
modificação dos anéis C e DEdit
Os anéis C e D têm um papel essencial na atividade antitumoral. A substituição em qualquer posição resulta em um composto muito menos potente que o composto pai em outro ensaio de citotoxicidade.
Modificações do E-ringEdit
O E-ring não permite muitas mudanças estruturais sem perder a atividade do CPT porque é necessário para a ligação ao local ativo do TOP I. Uma possível substituição é mudar o grupo hidroxila para Cl, F ou Br porque sua polaridade é suficiente para estabilizar o complexo enzimático.
Outra possível modificação é inserir um metileno entre hidroxila e lactona no anel E, produzindo um grupo de sete membros β-hydroxylactone, chamado homocamptothecin (hCPT). A hidroxila do hCPT tem um efeito menos indutivo no grupo carboxilo, o que torna a lactona muito reativa. Isto melhora a interação do grupo hidroxila livre de forma ideal com a topoisomerase I e o complexo covalente que se forma em sua presença são mais estáveis. O anel E do hCPT abre mais lentamente e a abertura é irreversível. Os hCPT apresentam maior estabilidade do plasma humano devido à diminuição da ligação protéica e maior afinidade pelos glóbulos vermelhos do que o CPT.