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Em adultos com diabetes tipo 2, doença cardiovascular estabelecida e insuficiência renal, o linagliptin inibidor DPP-IV não aumentou o risco de um novo evento de CV ou progressão de doença renal quando comparado com placebo, independentemente da idade ou do nível de insuficiência renal, de acordo com novos achados do estudo CARMELINA.
Adicionalmente, uma comparação cabeça a cabeça do glimepirídeo sulfonilureia contra linagliptin (Tradjenta, Boehringer Ingelheim/Eli Lilly) em uma coorte de mais de 6.000 adultos com diabetes tipo 2 não demonstrou diferenças entre os grupos para incidência de infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal e morte por CV durante uma mediana de 6 anos, de acordo com os dados do estudo CAROLINA.
“Achamos que fornecemos evidências adicionais para ajudar no processo de tomada de decisão para a seleção de medicamentos, especialmente nesta população”, disse Julio Rosenstock, MD, diretor do Centro de Pesquisa de Diabetes de Dallas na Cidade Médica e professor clínico de medicina da Universidade do Texas Southwestern Medical Center em Dallas, durante uma coletiva de imprensa. “Nós demonstramos segurança em termos de eventos cardiovasculares e segurança em termos de progressão renal”. Isto é importante porque a linagliptin é o único inibidor do DPP-IV que não é excretado nos rins”. Não precisa de ajuste de dose e pode ser administrada independentemente da função renal.”
CARMELINA resultados
Para o ensaio CARMELINA, Rosenstock e colegas analisaram dados de 6.979 adultos com diabetes tipo 2 com histórico de doença vascular e uma relação albumina urinária/cri creatinina de pelo menos 200 mg/g, recrutados em 605 locais em 27 países de 2013 a 2016 (idade média, 66 anos; duração média da diabetes, 14,8 anos). Os participantes abrangeram uma ampla gama de função renal; CARMELINA teve a maior proporção de indivíduos com função renal reduzida em comparação com outros estudos de resultados de CV de inibidores de DPP-IV realizados até o momento, de acordo com pesquisadores.
Pesquisadores atribuíram aleatoriamente participantes a 5 mg de linagliptin uma vez ao dia (n=3.494) ou placebo uma vez ao dia (n=3.485) adicionados aos cuidados habituais por uma mediana de 2,2 anos. Outros medicamentos com baixo teor de glucos ou insulina podem ser adicionados com base na necessidade clínica. A medida do desfecho primário do estudo foi o tempo para a primeira ocorrência de um composto de morte por CV, IM não-fatal ou AVC não-fatal. Os pesquisadores também avaliaram a incidência de doença renal em estágio terminal, ou uma diminuição sustentada de 40% ou mais na taxa estimada de filtração glomerular.
Os participantes do grupo linagliptin tiveram resultados de CV a uma taxa comparável à dos participantes do grupo placebo, indicando que a linagliptin não teve um efeito negativo no risco de CV. A incidência de morte por IM, AVC ou CV foi semelhante entre os grupos linagliptin e placebo (12,4% vs. 12,1%), para um FC de 1,02 (IC 95%, 0,89-1,17). Pesquisadores não observaram diferenças entre grupos para internação por insuficiência cardíaca ou eventos renais graves.
Em subanálises avaliando o tempo até a primeira ocorrência dos desfechos individuais do CV, os pesquisadores não observaram risco aumentado no grupo linagliptin vs. placebo em todas as faixas etárias e todos os níveis de função renal, Mark E. Cooper, AO, MBBS, PhD, FRACP, chefe do departamento de diabetes na Central Clinical School da Monash University em Melbourne, Austrália, disse durante uma conferência de imprensa.
Desfechos renais chave nos dois grupos de tratamento também foram comparáveis, segundo os pesquisadores, com 9,4% dos participantes do grupo linagliptin e 8,8% dos participantes do grupo placebo experimentando um desfecho renal secundário, para uma FC de 1,04 (IC 95%, 0,89-1,22). Nas subanálises, os achados persistiram novamente em todos os grupos etários e grupos de função renal, disse Cooper.
Apesos de Carolina
No relato dos achados do estudo CAROLINA – o primeiro estudo de CV de comparação ativa para avaliar dois medicamentos antidiabetes comumente usados – os pesquisadores também observaram uma maior incidência de hipoglicemia e ganho de peso no grupo glimepiride, acrescentando que a linagliptin tem uma “vantagem de segurança clinicamente relevante” que deve ser considerada juntamente com seu custo mais alto. Os pesquisadores, entretanto, observaram que os achados justificam o glimepiride de “um antigo estigma cardiovascular”
“Temos muito orgulho neste estudo”, disse Rosenstock durante uma coletiva de imprensa. “Estamos abordando, neste estudo, um debate prolongado que vem ocorrendo há muitos anos em termos de segurança das sulfonilureias”, disse Rosenstock durante uma conferência de imprensa.”
Rosenstock e colegas analisaram dados de 6.033 adultos entre 40 e 85 anos com diabetes tipo 2, recrutados em mais de 600 locais em 43 países de 2010 a 2018 (duração média da diabetes, 6,2 anos). Os participantes tinham estabelecido CVD ou aumentado o risco de CVD. Os pesquisadores atribuíram aleatoriamente aos participantes 5 mg de linagliptin uma vez ao dia (n = 3.023) ou uma dose diária de até 4 mg de glimepiride (n = 3.010), como terapia adicional além de qualquer medicação antidiabetes prescrita, por uma mediana de 6,3 anos. O período de seguimento foi o mais longo para um estudo de CV, de acordo com os pesquisadores. O resultado primário foi um composto de morte por CV, IM não fatal e AVC não fatal.
Pesquisadores determinaram que não houve diferenças entre os grupos de participantes designados para linagliptin ou glimepiride em relação aos eventos de CV. A FC para o resultado primário foi de 0,98 (IC 95%, 0,84-1,14). Os FC correspondentes para mortalidade do CV e mortalidade não-CV foram 1 (IC 95%, 0,81-1,24) e 0,82 (IC 95%, 0,66-1,03), respectivamente. Não houve diferença entre os grupos para HbA1c.
“Não encontramos diferença nos eventos cardiovasculares, insuficiência cardíaca ou risco de mortalidade entre linagliptin e glimepiride”, disse Nikolaus Marx, MD, FESC, FAHA, professor de medicina/cardiologia e chefe de medicina interna da Universidade de Aachen, na Alemanha, durante a coletiva de imprensa. “Este estudo resolve a segurança cardiovascular das sulfonilureias, especialmente do glimepiride, que se estende por décadas e é muito debatida, começando há 50 anos … e agora, com a CAROLINA, mostrando uma incidência semelhante de eventos cardiovasculares”
Risco de hipoglicemia aumentada
Marx disse que os participantes do grupo glimepiride na CAROLINA experimentaram um modesto ganho de peso vs. Os participantes atribuíram linagliptin (diferença entre os grupos, -1,5 kg; IC 95%, -1,8 a -1,3) e maior incidência de hipoglicemia relatada pelo investigador (37,7% vs. 10,6%), para uma FC para hipoglicemia de 0,23 para linagliptin vs. glimepiride (IC 95%, 0,21-0,26), ou um número necessário para tratar de três em seis anos. Os pacientes do grupo glimepiride também apresentam hipoglicemia mais grave vs. linagliptin (2,2% vs. 0,3%).
“Embora na CAROLINA tenhamos colocado a hipótese de que potencialmente veríamos diferenças nos resultados cardiovasculares quando comparamos diretamente linaglipina e glimepiride, não vimos nenhuma, e agora estamos em posição de fornecer uma resposta clara para justificar sulfonilureias, pelo menos glimepiride, do antigo estigma cardiovascular”, disse Rosenstock. – por Regina Schaffer
- Rosenstock J, et al. CREDENCE e CARMELINA – resultados de dois grandes ensaios clínicos em doença renal e cardiovascular em diabetes.
- Rosenstock J, et al. The CAROLINA trial – first results of the cardiovascular outcomes trial comparing linagliptin vs. glimepiride.
Disclosures: Marx relata ter participado de painéis consultivos e ter recebido apoio de pesquisa ou honorários da Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Lilly Diabetes, Merck, Novo Nordisk e Sanofi. Rosenstock relata ter recebido apoio financeiro da AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Bukwang, Eli Lilly, Genentech, GlaxoSmithKline, Intarcia, Janssen, Lexicon, Melior Pharmaceuticals, Merck, Novo Nordisk, Oramed, PegBio Co.., Pfizer e Sanofi.
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