Grupo Farmacoterapeuta: Antibacterianos para uso sistêmico, outros antibacterianos beta-lactâmicos, código ATC: J01DF01
Mecanismo de ação
Aztreonam exibe atividade in vitro contra patógenos aeróbicos gram-negativos, incluindo P. aeruginosa. O aztreonam liga-se a proteínas ligantes à penicilina de bactérias sensíveis, o que leva à inibição da síntese da parede celular bacteriana, seguida de filamentação e lise celular.
Mecanismos de resistência
Perda de susceptibilidade ao aztreonam em pacientes com FC com P. aeruginosa ocorre através da seleção de cepas com mutações localizadas no cromossomo ou raramente através da aquisição de genes mediados por plasmídeo/integrão.
Mecanismos conhecidos de resistência ao aztreonam mediados pela mutação dos genes cromossômicos incluem: hiperexpressão da beta-lactamase AmpC Classe C e up-regulation da bomba de efluxo MexAB-OprM. O conhecido mecanismo de resistência ao aztreonam mediado pela aquisição de genes envolve a aquisição de enzimas beta-lactâmicas de espectro estendido (ESBLs) que hidrolisam o anel de quatro membros, contendo nitrogênio de aztreonam.
ESBLs das beta-lactamases Classe A, B e D podem ter atividade contra o aztreonam. As beta-lactamases da classe A relatadas para hidrolisar aztreonam incluem o tipo VEB (principalmente Sudeste Asiático), tipo PER (Turquia), e tipos GES e IBC (França, Grécia, e S. África). Existem relatos raros de organismos com metallo-beta-lactamases (MBLs), Classe B, que são resistentes ao aztreonam, VIM-5 (K. pneumoniae e P. aeruginosa – Turquia), VIM-6 (P. putida – Singapura) e VIM-7 (P. aeruginosa – Estados Unidos), no entanto, é possível que estes organismos estivessem a expressar múltiplos mecanismos de resistência, pelo que um MBL não foi responsável pela resistência observada ao aztreonam. Há relatos raros de beta-lactamases de classe D de isolados clínicos de P. aeruginosa, OXA-11 (Turquia) e OXA-45 (Estados Unidos) que hidrolisam aztreonam.
Microbiologia
Uma única amostra de expectoração de um paciente com FC pode conter múltiplos isolados de P. aeruginosa e cada isolado pode ter um nível diferente de susceptibilidade in vitro ao aztreonam. Os métodos de teste de susceptibilidade antimicrobiana in vitro utilizados para a terapia com aztreonam parenteral podem ser utilizados para monitorizar a susceptibilidade da P. aeruginosa isolada de doentes com FC.
Nos estudos de Cayston controlados por placebo de Fase 3, as concentrações locais de aztreonam excederam geralmente os valores de MIC de aztreonam para P. aeruginosa, independentemente do nível de P. aeruginosa. aeruginosa.
Tratamento com até nove cursos de 28 dias de 75 mg 3 vezes ao dia de Cayston resultou em melhorias clinicamente importantes nos sintomas respiratórios, função pulmonar e expectoração da P. aeruginosa densidade da UFC; não foram observados aumentos na P. aeruginosa MIC50 (± 2 mudanças de diluição), enquanto que a MIC90 aumentou intermitentemente para 4 vezes a MIC inicial. Em um estudo de 24 semanas de terapia com Cayston controlado ativamente, não foram observados aumentos na P. aeruginosa MIC50 (± 2 mudanças de diluição), enquanto que a MIC90 aumentou para 4 vezes a MIC inicial. No final do estudo, a percentagem de pacientes com P. aeruginosa MIC para P. aeruginosa acima do ponto de ruptura parenteral (> 8 µg/ml) aumentou de 34% na linha de base para 49%, a percentagem de pacientes com P. aeruginosa resistente a pelo menos 1 antibiótico beta-lactâmico aumentou de 56% na linha de base para 67%, e a percentagem de pacientes com P. aeruginosa resistente a todos os 6 antibióticos beta-lactâmicos testados aumentou de 13% na linha de base para 18%. Há um risco de que a P. aeruginosa isolada possa desenvolver resistência a aztreonam ou outros antibióticos beta-lactâmicos em pacientes tratados com Cayston. O aparecimento de resistência da P. aeruginosa parenteral ao aztreonam e a outros antibióticos beta-lactâmicos pode ter consequências potenciais para o tratamento das exacerbações pulmonares agudas com antibióticos sistêmicos. Entretanto, melhorias similares na função pulmonar foram observadas após o tratamento com Cayston entre pacientes com isolados de P. aeruginosa sensíveis ou resistentes ao aztreonam.
Em estudos de até nove cursos de 28 dias de terapia com Cayston, não foram observados aumentos de significância clínica no isolamento emergente de outros patógenos respiratórios gram-negativos (espécies Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia e espécies Alcaligenes). Durante a fase randomizada de 6 meses do estudo GS-US-205-0110, o isolamento emergente de MSSA e MRSA foi observado mais comumente entre os pacientes tratados com aztreonam do que entre os tratados com Tobramycin Nebuliser Solution (TNS). A maioria dos isolamentos emergentes do tratamento foi intermitente. O isolamento persistente emergente do tratamento (definido como ausente na triagem/base e depois presente em 3 ou mais visitas consecutivas subsequentes) de MSSA ocorreu em 6% dos pacientes tratados com aztreonam, em comparação com 3% dos pacientes tratados com TNS. O isolamento intermitente e emergente de MRSA ocorreu em 7% dos pacientes tratados com aztreonam em comparação a 1% dos pacientes tratados com TNS e o isolamento persistente e emergente de MRSA ocorreu em 3% dos pacientes tratados com aztreonam em comparação a nenhum paciente tratado com TNS. Uma associação entre isolamento persistente de MRSA e doença mais grave e aumento da mortalidade tem sido relatada na literatura. Durante estudos clínicos de Cayston, o isolamento de MRSA não resultou em piora da função pulmonar.
Eficácia e segurança clínicas
Cayston foi comparado ao STM em três cursos de tratamento de 28 dias em um estudo multicêntrico randomizado e controlado ativamente (GS-US-205-0110). Os doentes participantes neste estudo na Europa que completaram pelo menos 1 curso de Cayston ou de EET durante a fase aleatória puderam receber posteriormente até três cursos de Cayston de 28 dias numa fase de extensão com rótulo aberto. Os critérios de entrada incluíam FC, VEF1 ≤ 75% de previsão, doença pulmonar estável, cultura recente de expectoração positiva para P. aeruginosa e tratamento prévio com antibióticos aerossolizados sem demonstração de intolerância aos medicamentos.
Cayston foi avaliado durante um período de 28 dias de tratamento (um curso) em dois estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, multicêntricos (CP-AI-005 e CP-AI-007). Os pacientes participantes nestes estudos poderiam posteriormente receber múltiplos cursos de Cayston em um estudo de acompanhamento com rótulo aberto (CP-AI-006). Os critérios de entrada incluíram FC, VEF1 de base entre 25% e 75% previsto, e infecção pulmonar crônica por P. aeruginosa.
Overall, 539 pacientes (78% adultos) foram tratados nestes estudos. Estudos foram conduzidos usando o Sistema Altera Nebulizador para administrar Cayston.
GS-US-205-0110
No GS-US-205-0110, 268 pacientes com FC e infecção pulmonar crônica de P. aeruginosa foram randomizados e receberam Cayston (n = 136) ou TNS (n = 132). Cinqüenta e nove pacientes pediátricos de 6 a 17 anos de idade foram incluídos no estudo. Os pacientes foram randomizados numa proporção de 1:1 para receber aztreonam (75 mg) administrado por inalação 3 vezes por dia ou STM (300 mg) administrado 2 vezes por dia. Os tratamentos foram administrados durante três ciclos de 28 dias em terapia, seguidos de 28 dias de folga na terapia. Os parâmetros co-primários foram a não-inferioridade de Cayston para o EET na mudança relativa da linha de base para o 28º dia no VEF1 % previsto e a superioridade de Cayston para o EET na mudança real da linha de base no VEF1 % previsto em 3 cursos de tratamento (a média da mudança real no VEF1 % previsto observado no final de cada curso de tratamento).
A média ajustada da variação percentual da linha de base para o 28º dia no VEF1 % previsto foi de 8,35 e 0,55 nos grupos de Cayston e SBT, respectivamente (diferença de tratamento: 7,80; p = 0,0001; IC 95%: 3,86, 11,73). A variação média real ajustada da linha de base no VEF1 % prevista em 3 cursos de tratamento foi de 2,05 e -0,66 nos grupos de Cayston e SBT, respectivamente (diferença de tratamento: 2,70; p = 0,0023; IC 95%: 0,98, 4,43). Pacientes tratados com aztreonamexperienced um tempo mais longo para precisar de antibióticos i.v. antipseudomonais relacionados a eventos respiratórios em comparação com pacientes tratados com o STM (p = 0,0025). As estimativas de Kaplan-Meier para esta taxa de eventos na semana 24 foram de 36% em pacientes tratados com aztreoname e de 54% em pacientes tratados com o STM. Além disso, os pacientes tratados com aztreonam tiveram menos hospitalizações devido a eventos respiratórios (40 versus 58, p = 0,044) e menos eventos respiratórios que exigiram o uso de antibióticos i.v. ou antipseudomonais inalados (84 versus 121, p = 0,004) do que os pacientes tratados com o STM. Os pacientes tratados com Aztreonam também demonstraram médias maiores de melhora nos escores de sintomas respiratórios CFQ-R em comparação com os pacientes tratados com SNT em 3 cursos de tratamento (6,30 versus 2,17, p = 0,019).
No subgrupo limitado de pacientes que receberam tobramicina inalada por menos de 84 dias nos 12 meses anteriores (n = 40), as melhorias na função pulmonar no 28º dia e em três cursos de tratamento de 28 dias foram numericamente menores entre os pacientes tratados com aztreonam do que os pacientes tratados com SNT.
CP-AI-007
CP-AI-007 inscreveu 164 pacientes adultos (predominantemente) e pediátricos aleatorizados numa proporção 1:1 comparando Cayston 75 mg (80 pacientes) ou placebo (84 pacientes) administrado 3 vezes ao dia durante 28 dias (um curso). Os pacientes tiveram que ter estado sem antibióticos antipseudomonais por pelo menos 28 dias antes do tratamento com o medicamento em estudo.
Função pulmonar e sintomas respiratórios melhoraram significativamente do basal para o 28º dia em pacientes tratados com um curso de Cayston.
CP-AI-005
CP-AI-005 inscreveram 246 pacientes adultos (predominantemente) e pediátricos. Todos os pacientes foram tratados com Tobramycin Nebuliser Solution (TNS) 300 mg, 2 vezes ao dia nas quatro semanas imediatamente anteriores ao recebimento de Cayston ou placebo, 2 ou 3 vezes ao dia durante 28 dias. Os pacientes continuaram com seus medicamentos de base, incluindo antibióticos macrolídeos. Os pacientes foram randomizados numa proporção de 2:2:1:1 para serem tratados com aztreonam 75 mg 2 ou 3 vezes por dia ou placebo com volume compatível 2 ou 3 vezes por dia durante 28 dias imediatamente após o curso de 28 dias de ENS aberto.
Aztreonamterapia resultou em melhorias significativas na função pulmonar e sintomas respiratórios no 28º dia nos 66 pacientes tratados com um curso de Cayston 75 mg 3 vezes por dia.
CP-AI-006
CP-AI-006 foi um estudo de seguimento aberto para CP-AI-005 e CP-AI-007 avaliando a segurança da exposição repetida ao aztreonam e o efeito em desfechos relacionados à doença em múltiplos cursos de 28 dias. Os pacientes receberam Cayston na mesma frequência (2 ou 3 vezes por dia) que tomaram Cayston ou placebo nos estudos randomizados. Os pacientes continuaram com a medicação de base e sempre que foram indicados antibióticos adicionais foram utilizados na maioria dos pacientes para tratar as exacerbações. Cada curso de 28 dias de Cayston foi seguido por um período de 28 dias de folga nos medicamentos. Ao longo de nove cursos de 28 dias de terapia, medidas de função pulmonar (VEF1), escores de sintomas respiratórios CFQ-R e densidade da expectoração P. aeruginosa mostraram uma tendência à melhora enquanto os pacientes estavam em tratamento, em comparação com o tratamento fora. Entretanto, devido à natureza descontrolada do estudo e dos medicamentos concomitantes, nenhuma conclusão pode ser tirada sobre a sustentabilidade do benefício observado a curto prazo nos cursos subseqüentes do tratamento.
População pediátrica
Um total de 137 pacientes pediátricos entre 6 e 17 anos com infecção crônica por P. aeruginosa e VEF1 ≤ 75% previstos receberam Cayston em estudos clínicos de Fase 2 e Fase 3. Pacientes pediátricos tiveram melhora clínica com aztreonamas determinada por um aumento no VEF1, melhora nos escores de sintomas respiratórios CFQ-R e declínio na densidade da expectoração da P. aeruginosa. Cayston está indicado para uso em pacientes pediátricos com 6 anos ou mais de idade com ciclos repetidos de 28 dias de terapia seguida de 28 dias de folga na terapia de Cayston com base na experiência clínica acima.
Num estudo aberto de Fase 2 (GS-US-205-0162), 105 pacientes pediátricos de 3 meses a < 18 anos (24 pacientes de 3 meses a < 2 anos; 25 pacientes de 2 a < 6 anos; 56 pacientes de 6 a < 18 anos) com FC e P inicial/novo de início documentado. aeruginosa recebeu Cayston 3 vezes ao dia por um único curso de 28 dias.
Dos 101 pacientes, todos com uma cultura positiva para P. aeruginosa nos 30 dias seguintes à inscrição no estudo, dos quais 56 (55.4%) estavam livres de P. aeruginosa na linha de base que completaram um curso de tratamento de 28 dias 89,1% (n = 90) estavam livres de P. aeruginosa no final do tratamento (Dia 28) e 75,2% (n = 76) estavam livres de P. aeruginosa 1 mês após o final do tratamento (Dia 56). Um total de 79 pacientes que completaram um curso de tratamento de 28 dias e que não receberam antipseudomonas adicionais durante o período de tratamento foram avaliados 6 meses após o término do tratamento; destes, 58,2% (n = 46) permaneceram livres de P. aeruginosa durante esse período de tempo.
A Agência Europeia de Medicamentos adiou a obrigação de apresentar os resultados dos estudos com Cayston em um ou mais subgrupos da população pediátrica em pacientes com fibrose cística com Pseudomonas aeruginosa infecção/colonização pulmonar (ver seção 4.2 para informações sobre o uso pediátrico).