3.1 CCL2
CCL2/CCR2 a sinalização é mais conhecida pelo seu papel na regulação do recrutamento e polarização de macrófagos durante a inflamação. CCL2 regula a adesão celular e quimiotaxia dos macrófagos através da ativação das integrinas β1 e das vias de sinalização p38MAPK (Ashida, Arai, Yamasaki, & Kita, 2001). A sinalização prolongada em macrófagos leva à: ativação de β-arrestin, internalização do receptor e desregulação da sinalização (Aragay et al., 1998). Estes mecanismos prolongam a inflamação nos tecidos normais. Em muitos tipos de câncer, a superexpressão do CCL2 ou a presença de variantes gênicas está associada ao recrutamento de macrófagos e ao mau prognóstico dos pacientes. Contudo, no câncer de pulmão de ovário, pancreático e de células não pequenas, a expressão da proteína CCL2 e o recrutamento de macrófagos correlacionam-se com a sobrevida favorável (Tabela 8). Enquanto o CCL2 se liga de forma promíscua à CCR1-5, ele se liga com uma afinidade particularmente alta à CCR2 (Kurihara & Bravo, 1996; Monteclaro & Charo, 1996; Sarau et al., 1997; Wang, Hishinuma, Oppenheim, & Matsushima, 1993), cujo significado prognóstico tem sido menos bem estudado (Tabela 10). Existem alguns padrões comuns de expressão. Por exemplo, foram detectados polimorfismos CCL2 e CCR2 em Her2 + cânceres de mama, próstata e cânceres renais, correlacionados com o aumento do risco de desenvolvimento de câncer (Tabelas 6 e 7). Estes estudos indicam um importante significado prognóstico para a coexpressão de CCL2 e CCR2 no câncer.
Estudos animais indicam um papel de promoção tumoral para sinalização de CCL2 em certos tipos de cânceres. O nocaute de CCL2 ou tratamento com antagonistas de CCR2 em modelos animais inibe a progressão do CHC (Li, Yao, et al., 2015). No câncer de próstata, os anticorpos neutralizantes CCL2 inibem o crescimento e a progressão dos xenoenxertos e reduzem o recrutamento de macrófagos para o tumor primário (Zhang, Lu, & Pienta, 2010). No câncer de mama, os ratos transgênicos Her2/neu deficientes na expressão do CCL2 mostram uma maior latência no desenvolvimento do tumor (Conti, Dube, & Rollins, 2004). Em camundongos com xenogênese tumoral de mama, o tratamento com anticorpos neutralizantes CCL2 diminui o crescimento tumoral e metástase, associado com diminuição da angiogênese e recrutamento de macrófagos M2 (Fujimoto et al., 2009; Hembruff, Jokar, Yang, & Cheng, 2010; Qian et al., 2011). O recrutamento de monócitos e a polarização M2 são regulados pelo CCL2/CCR2 sinalizando através das vias MAPK (Roca et al., 2009; Sierra-Filardi et al., 2014). O CCL2 também pode funcionar com CCL3 e CCR1 para regular o recrutamento de macrófagos durante a metástase mamária (Kitamura et al., 2015). Em modelos de melanoma e camundongos pancreáticos, o siRNA knockdown CCL2 ou neutralizações de anticorpos inibem o recrutamento de células dendríticas e Tregs e diminuem o crescimento tumoral e metástase (Kudo-Saito, Shirako, Ohike, Tsukamoto, & Kawakami, 2013). Estes estudos indicam que o CCL2 promove a progressão tumoral através do recrutamento e ativação de múltiplos tipos de células imunes.
Embora o recrutamento de macrófagos pelo CCL2 seja um mecanismo bem estabelecido para regular o desenvolvimento e progressão tumoral, estudos emergentes indicam que o CCL2 sinaliza para as células cancerígenas. Em estudos de cultura celular, o tratamento com proteínas recombinantes do CCL2 promove a proliferação de células cancerosas da próstata e inibe a morte autofágica das células através da sinalização AKT, que melhora a expressão das proteínas sobreviventes (Zhang et al., 2010). A sinalização de CCL2 nas células cancerosas da mama não ativa a AKT, mas ativa as vias p42/44MAPK e Smad3 através de mecanismos dependentes da proteína G, resultando em aumento da expressão de RhoA (Fang et al., 2012). Além disso, o CCL2 melhora a formação de mammosfera em certas linhas de células cancerígenas da mama, indicando um papel de regulação da renovação das células estaminais cancerígenas. Além da apoptose, a expressão do CCL2 é importante para a sobrevivência das células cancerosas da mama ao inibir a necrose e a autofagia (Fang et al., 2015), indicando que o CCL2 regula a sobrevivência através da modulação de diferentes formas de morte celular programada. Estes estudos indicam que a sinalização do CCL2 modula a sobrevivência, o crescimento e a invasão das células cancerosas. Um resumo das vias conhecidas do CCL2 nas células cancerosas é mostrado na Fig. 4.
Em alguns casos, o CCL2 também pode suprimir a progressão tumoral. A superexpressão do CCL2 em células cancerosas do cólon ou células do gliosarcoma de rato inibe o desenvolvimento tumoral em ratos imunocompetentes e está associada ao recrutamento de macrófagos M1 no local da injeção (Tsuchiyama, Nakamoto, Sakai, Mukaida, & Kaneko, 2008; Yamashiro et al., 1994). CCL2 também está associado ao recrutamento de macrófagos M1 em certos modelos animais de HCC (Tsuchiyama et al., 2008). Em um modelo de melanoma B16, a sinalização CCL2/CCR2 intermedia o recrutamento de γδ células T, que expressam IFN-γ e são citotóxicas para células cancerígenas (Lanca et al., 2013). No câncer de mama, um estudo mostrou que os neutrófilos são ativados pelo CCL2 no tumor primário, e se tornam citotóxicos para células metastáticas no pulmão, inibindo assim a semeadura (Granot et al., 2011). Estes estudos indicam que o CCL2 suprime a progressão tumoral através do recrutamento de células imunes de forma dependente do contexto e dos tecidos.